Определены гены-мишени эстрогена в нейронах, отвечающие за половые различия мозга мышей

Половой гормон эстрадиол связывается с ядерным рецептором эстрогена (РЭα) в нейронах головного мозга. РЭα одновременно выполняет роль фактора транскрипции и обеспечивает половые различия мозга. Известны нервные контуры, вовлеченные в формирование полового поведения, но сайты связывания РЭα с ДНК мало изучены. В новой работе, опубликованной в Nature, ученые из лаборатории в Колд-Спринг-Харбор (США) исследовали, на какие гены нейронов воздействует эстроген в ходе развития мозга мышей.

Ученые применили парадигму гормонального дефицита и замещения (hormone starvation and replacement paradigm), чтобы воспроизвести у самок и самцов мышей типичное для пола поведение. Затем осуществили профилирование хроматина в клетках ядра ложа конечной полоски (BNST) — отдела головного мозга, вовлеченного в формирование полового поведения, а также ядер гипоталамуса и амигдалы.

В результате ученые создали карту геномных сайтов связывания РЭα, среди которых оказались гены, ассоциированные с синаптической пластичностью (Rcn1 и Irs2) и передачей нервных импульсов (Brinp2, Unc5b и Enah). Влияние РЭα было активирующим для Brinp2, Rcn1, Enah и ингибирующим для Astn2 и Nr2f1.

Установлено, что BNST крупнее у самцов, чем у самок мышей, что справедливо и для мозга человека. Нейроны BNST, содержащие рецепторы к эстрогену, являются ГАМК-эргическими. В новой работе ученые выявили семь типов таких нейронов в зависимости от их транскриптомов. При этом два типа нейронов — экспрессирующие Nfix и Esr2 — были более многочисленными в мозге самцов.

Транскрипционный профиль Nfix-нейронов оказался схож с кортикальными Lamp5-нейронами, которые также секретируют ГАМК. Исследователи предположили, что более высокое количество Nfix-нейронов может ингибировать другие нейроны BNST, снимая их тормозный эффект. В итоге реакция на половые и социальные сигналы усиливается, что приводит к типичному для самцов мыши поведению.

Более того, исследователи обнаружили половые различия экспрессии генов в разных типах нейронов BNST: например, в Nfix-нейронах по активности Dlg2/PSD-93 и Kctd16. Около 18 тысяч областей хроматина, контролирующих экспрессию генов, различались по доступности в нейронах самок и самцов.

Половые различия в нервных контурах BNST проявляются уже у новорожденных мышат. Ученые обнаружили, что всплеск половых гормонов в этот период активирует Рэα. В свою очередь, это делает доступными определенные участки хроматина и запускает экспрессию генов, характерную для нейронов мозга самцов.

Однако геном остается чувствительным и к возрастным изменениям в гормональной среде. Так, удаление половых желез у взрослых мышей устраняло половые различия в доступности хроматина и профилях экспрессии генов. В то же время нейроны, содержащие РЭα, демонстрировали сходный геномный ответ на введение эстрадиола извне и у самцов, и у самок.

В заключение ученые отметили, что молекулярные мишени, идентифицированные в новой работе, могут лежать в основе эффектов эстрадиола не только на развитие мозга и поведение, но и болезней, предрасположенность к которым зависит от пола.