Органоиды моделируют регенерацию эндометрия после менструации

Исследователи из Швейцарии и Великобритании получили органоиды, которые могут регенерировать подобно эндометрию — слизистой оболочке матки, которая отслаивается и восстанавливается во время менструального цикла. Эти клеточные 3D-структуры дают возможность изучать in vitro процессы регенерации, что может послужить основой для будущих терапевтических стратегий, улучшающих обновление тканей и заживление ран.

Эндометрий обладает уникальной способностью к регенерации без рубцевания, несвойственной другим тканям человека. На протяжении каждого менструального цикла развитие эндометрия может пойти по одному из двух путей. Если происходит имплантация оплодотворенной яйцеклетки, верхний функциональный слой эндометрия дифференцируется в децидуальную оболочку. Если имплантации не происходит, регрессия желтого тела вызывает падения уровня прогестерона, что инициирует менструацию с последующей регенерацией всего эндометрия. Этот процесс характерен лишь для нескольких видов млекопитающих (в основном для высших приматов).

Современные знания об этих процессах получены главным образом из наблюдений на тканевом уровне. Известно, что менструация включает локальную гипоксию, высвобождение цитокинов (IL-8 и COX2), инфильтрацию нейтрофилами и макрофагами, а также продукцию иммунными и стромальными клетками матриксных металлопротеаз, что способствует деградации внеклеточного матрикса и отслоению тканей.

Исследование регенерации эндометрия важно не только для лечения гинекологических заболеваний, например, эндометриоза или синдрома поликистозных яичников. Оно может улучшить понимание природы ограничений регенерации у млекопитающих. Но изучение регенерации эндометрия на людях слишком инвазивно, говорит первый автор статьи Константина Николакопулу из Института биомедицинских исследований Фридриха Мишера (Базель, Швейцария).

В 2017 году команда британских исследователей создала прототипные 3D-структуры, моделирующие эндометрий. Для этого из биопсийных образцов эндометрия получали эпителиальные клетки и позволяли им самоорганизоваться в каплях среды Матригель, имитирующей естественный внеклеточный матрикс. В результате возникали полые сферические структуры, во многих аспектах сходные с эндометрием.

Авторы новой работы создали протокол, который позволяет имитировать в органоидах весь менструальный цикл. Органоиды обрабатывали эстрогеном и прогестероном — гормонами, которые управляют морфологическими изменениями эндометрия в течение цикла. При снижении уровня прогестерона у человека начинается отслоение эндометрия. В органоиде не было клеток, запускающих отслоение, поэтому эндометрий разрушали механически, с помощью пипетирования. После этого органоиды регенерировали в отсутствие гормонов.

 Cell Stem Cell. 2026. DOI: 10.1016/j.stem.2026.04.005 | CC BY-NC 4.0

Чтобы исследовать изменения на молекулярном уровне с учетом индивидуальных вариаций, авторы секвенировали РНК в линиях органоидов, полученных от шести доноров. В органоидах до дифференцировки клеток экспрессировались гены, вовлеченные в пролиферацию, а также предполагаемые маркеры стволовых клеток и клеток предшественников. При дифференцировке под действием гормонов повышалась экспрессия генов, специфичных для рецептивности (способности принять эмбрион), а также для дифференцировки в секреторные и реснитчатые клетки. После начала менструации активировались гены, связанные с гипоксией, такие как HIF1A и его мишени.

Предыдущие исследования показали, что за обновление эндометрия отвечают стволовые клетки базальной части слизистых желез, которая сама не отслаивается во время менструации. Однако были данные в пользу того, что резервуаром стволовых клеток и клеток-предшественников может быть и люминальный (обращенный в просвет органа) эпителий, отвечающий за имплантацию и поддержку оплодотворенной яйцеклетки.

Исследования разрушенных эндометриальных органоидов подтвердили, что в этом процессе участвуют люминальные клетки. Секвенирование РНК отдельных клеток выявило различные клеточные кластеры. В частности, клетки, имеющие генную сигнатуру регенерации и заживления ран, экспрессировали маркеры люминального эпителия.

Исследователи также обнаружили, что люминальные клетки экспрессируют ген WNT7A, продукт которого — лиганд сигнального пути WNT — способствует постменструальной регенерации тканей у приматов. WNT7A также играет роль в поддержании целостности эпителия, сохранении стволовых клеток, заживлении ран и ингибировании воспалительных стимулов. Исследователи создали органоиды с нокаутом этого гена и убедились, что отсутствие функционального WNT7A ухудшило их рост и жизнеспособность.

В образцах эндометрия, полученных от женщин, исследователи также обнаружили люминальные клетки и экспрессию WNT7A, что подтверждает их роль в регенерации. Эти данные могут послужить основой для новых терапевтических стратегий, в том числе направленных на заживление ран и обновление тканей, не связанное с репродукцией.

Авторы продемонстрировали регенеративный потенциал среды, в которой находились органоиды 24 часа после разрушения. Этой средой обрабатывали эндотелиальные клетки человека в культуре и убедились, что она ускоряет «заживление раны» в клеточном слое.

По словам Николакопулу, в будущем развитие органоидов должно быть направлено на повышение сложности. Органоиды с большим разнообразием типов клеток могли бы точнее имитировать отслоение эндометрия, чем механический метод.

После трансплантации матки ее эндометрий заселяют иммунные клетки реципиентки