Патогенный протист секретирует метаболит триптофана и активирует провоспалительные T-клетки в кишечнике

Протисты Blastocystis обитают в толстом кишечнике человека; их роль не до конца понятна. Вероятно, она зависит от состава микробиоты кишечника, иммунного статуса организма-хозяина и генетических факторов самого протиста. Так, подтипы ST1 и ST4 приносят пользу, а ST7 является патогеном. Мало известно о том, как Blastocystis взаимодействуют с иммунитетом кишечника в ходе колонизации. С адаптацией к окружающей среде связаны гены, ассоциированные с метаболизмом триптофана.

В новой работе, опубликованной в EMBO Press, было показано, что Blastocystis ST7 синтезирует производные индола — индол-3-ацетальдегид (I3AA) и индолпропионовую кислоту (IPA). I3AA оказывает выраженный эффект на CD4+ T-клетки, стимулируя воспалительный процесс в кишке. Влияя на CD4+ T-клетки, I3AA дестабилизирует иммунный гомеостаз, те есть это соединение может оказаться таргетом для лечения воспалительных заболеваний кишечника. В отличие от других известных производных триптофана, которые вырабатываются микробиомом, только I3AA является антагонистом AhR — микробиомного рецептора арильных углеводородов. Поэтому авторы исследования предположили, что I3AA, подавляя сигнальный путь AhR, может играть важную роль в развитии воспаления кишечника.

Blastocystis ST7 вызывает симптомы, напоминающие язвенный колит. Чтобы выяснить, связан ли этот фенотип с нарушением гомеостаза иммунной системы, авторы изучили популяции TCRαβ T-клеток в лимфоузлах мезентерия и в собственной пластинке толстой кишки. Оказалось, что у мышей, зараженных изолятами Blastocystis ST7B или ST7H, в собственной пластинке толстой кишки скапливается множество TCRαβ T-клеток. При этом преобладают CD4+ T-клетки. Это может быть связано со стимуляцией TCR и клональной экспансией T-клеток. Интересно, что популяция регуляторных CD25+ T-клеток в собственной пластинке при этом снижалась, обостряя реакцию T-клеток на антигены, поступающие из кишечника.

Авторы проверили, взаимодействуют ли изоляты Blastocystis ST7B и ST7H с иммунной системой организма-хозяина напрямую. Они изучили влияние раствора, в котором росли изоляты. Супернатант подавлял число регуляторных T-клеток. Это было связано с активностью метаболитов триптофана IPA и I3AA, вырабатываемых Blastocystis ST7. Они же стимулируют поляризацию Th17 T-клеток in vitro.

Анализ содержимого толстого кишечника мышей показал, что у животных, зараженных ST7B или ST7H, выше концентрация I3AA, но не IPA. Концентрация последнего даже снижается при заражении ST7H. IPA вырабатывается некоторыми клостридиями, а ранее было показано, что Blastocystis ST7H негативно влияет на эту группу полезных бактерий. Так что снижение уровня IPA может быть связано с нарушением гомеостаза микробиома в присутствии Blastocystis.

Ранее не было известно, какой фермент отвечает за образование I3AA. Ученые выяснили, что клетки Blastocystis содержат аминотрансферазу ароматических аминокислот, которая и превращает триптофан в I3AA. Они также установили, что I3AA влияет на CD4+ T-клетки через сигнальный путь TGFβ.

I3AA не только подавляет регуляторные T-клетки, но и влияет на наивные CD4+ T-клетки, позволяя им сильнее реагировать на антигены. Взаимодействие I3AA с AhR направляет CD4+ T-клетки к провоспалительному фенотипу вместо регуляторного. Кроме того, I3AA предотвращает истощение T-клеток. На молекулярном уровне свойства I3AA обусловлены тем, что он выступает в роли синтетического ингибитора AhR.

I3AA в одиночку или в составе супернатанта Blastocystis ST7B вызывает колит у мышей. Авторы исследования отмечают, что именно угнетение регуляторных T-клеток и поляризация T-клеток в сторону провоспалительной линии Th17 лежат в основе проявлений язвенного колита. Таким образом, метаболизм триптофана Blastocystis ST7 играет важную роль в патогенезе этих протистов.