Пероральный ингибитор RAS удвоил выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) — одно из самых смертоносных онкозаболеваний. Медиана общей выживаемости при метастатической форме составляет менее года, а стандартная химиотерапия второй линии высокотоксична и дает лишь 6–7 месяцев выживаемости. Ключевым молекулярным драйвером опухоли служат онкогенные мутации в генах семейства RAS — они обнаруживаются более чем в 90% случаев PDAC. Белки этого семейства (KRAS, NRAS и HRAS) — ГТФазы, выполняющие функцию молекулярного переключателя: при связывании с ГТФ они активируются (состояние RAS(ON)), запускают сигнальный каскад деления клетки, а затем расщепляют ГТФ до ГДФ и возвращаются в неактивное состояние (RAS(OFF)). При онкогенной мутации белок теряет способность гидролизовать ГТФ и «застревает» в активном состоянии. В результате клетка непрерывно получает сигналы к пролиферации, независимо от внешних стимулов, что и приводит к развитию опухоли. 

Препарат калифорнийской компании Revolution Medicines — дараксонрасиб — представляет собой пероральный ингибитор активной ГТФ-связанной формы RAS(ON), который действует как на мутантную, так и на нормальную форму всех трех белков — KRAS, NRAS и HRAS. В клетке дараксонрасиб образует комплекс с циклофилином А, взаимодействующий с RAS(ON) и блокирующий передачу сигнала. В апреле 2026 были опубликованы предварительные результаты фазы 3 КИ. В конце мая авторы опубликовали финальные результаты, а также выступили на ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO).

В исследование включили 500 пациентов с метастатическим PDAC (248 в группе дараксонрасиба и 252 в группе химиотерапии) на 59 площадках в шести странах. Из них 459 человек (91,8%) имели мутации RAS G12. В группе химиотерапии наиболее часто применялись режимы гемцитабин+наб-паклитаксел (56,5%) и липосомальный иринотекан+фторурацил и лейковорин (32,7%). 

Среди участников с мутацией RAS G12 медиана общей выживаемости составила 13,2 месяца в группе дараксонрасиба против 6,6 месяца в группе химиотерапии. Аналогичные результаты наблюдались в общей популяции: 13,2 против 6,7 месяца. Через год наблюдений 53,2% пациентов, принимавших дараксонрасиб, были живы, по сравнению с 17,3% в группе химиотерапии. 

В подгруппе RAS G12 медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,3 месяца при лечении дараксонрасибом и 3,5 месяца при химиотерапии, в общей популяции — 7,2 против 3,6 месяца. Объективный ответ среди участников с мутацией наблюдался у 33,2% пациентов в группе препарата и 11,8% в группе химиотерапии (и 31,6% против 11,2% в общей популяции). Помимо этого, дараксонрасиб значимо превзошел химиотерапию по показателям качества жизни: время до усиления болевого синдрома составило 9,0 против 3,7 месяца, а до ухудшения общего состояния здоровья — 5,6 против 2,4 месяца.  

Профиль безопасности дараксонрасиба в целом был более контролируемым, чем при химиотерапии. Несмотря на то что нежелательные явления любой степени наблюдались у всех пациентов в обеих группах, серьезные (3 степени и выше) реже встречались при лечении дараксонрасибом (61,8% против 69,6%), а отменять лечение из-за плохой переносимости приходилось значительно реже — лишь у 1,2% пациентов против 11,2% в группе химиотерапии. Наиболее частыми побочными эффектами дараксонрасиба были кожная сыпь (86,3%), диарея (67,2%) и стоматит (54,8%), тогда как химиотерапия чаще вызывала нейтропению (39,3%) и анемию (44,9%).

Второго июня состоялась ASCO, на пленарной сессии которой выступил ведущий исследователь Брайан Волпин, директор Центра исследований рака поджелудочной железы имени семьи Хейл и Центра лечения рака желудочно-кишечного тракта. Во время показа слайда с улучшением общей выживаемости пациентов с PDAC зал заполнили аплодисменты и звуки ликования. «Я не закладывал время на такую паузу», — прокомментировал доктор Волпин. Ученые и медики отзываются об исследовании, как о «переломном моменте» и «настоящем прорыве» в лечении рака поджелудочной железы. Прямое ингибирование RAS, считавшееся невозможной задачей из-за особенностей белка, стало возможным. Авторы ожидают одобрения препарата FDA к концу этого года.