Персонализированная неоантигенная вакцина предотвращает рецидив рака почки после операции

Ученые из Института рака Даны—Фарбера, Гарвардской медицинской школы, Института Бродов и других научных центров сообщили о результатах фазы 1 клинических исследований персонализированной неоадъювантной вакцины против рака почки. У всех пациентов удалось вызвать противоопухолевый иммунный ответ и достичь длительного отсутствия рецидива.

Ежегодно в мире регистрируется более 400 тысяч новых случаев рака почки и более 150 тысяч смертей от этого заболевания. После удаления опухоли существует высокий риск метастазирования и рецидива, и снизить этот риск не удавалось на протяжении десятилетий. Когда появилась адъювантная терапия пембролизумабом (введение после операции моноклонального антитела к PD-1), продолжительность безрецидивной выживаемости и жизни пациентов после операции увеличились. Однако она помогала не всем пациентам.

Онковакцины, содержащие неоантигены (участки опухолевых белков, измененные в результате мутаций), с 1990-х годов рассматриваются как средство персонализированной терапии рака. Реакция иммунной системы пациента, специфически нацеленная на конкретную опухоль, могла бы предотвратить рецидив и метастазирование, не повредив здоровые ткани и органы.

В работе, опубликованной в Nature в 2017 году, описано успешное применение неоантигенной вакцины против меланомы. Среди авторов этой знаменитой статьи были создатели новой вакцины против рака почки, в том числе Патрик Отт и Кэтрин У из Института Даны—Фарбера. И сейчас сотни различных онковакцин проходят клинические исследования. Однако, например, меланома отличается высоким количеством неоантигенов, что нехарактерно для рака почки. Новое исследование показало, что персонализированные онковакцины могут быть эффективными и в этом случае.

Для создания вакцин использовалась технология NeoVax, разработанная в Институте рака Даны—Фарбера. В фазе 1 клинического исследования участвовало девять человек с третьей или четвертой стадией светлоклеточного рака почки и высоким риском рецидива. Чтобы сделать персонализированные вакцины, после операции по удалению новообразования проводили полноэкзомное секвенирование и РНК-секвенирование опухолевой ткани. Полученные данные анализировали с помощью инструмента HLAthena для предсказания неоантигенов, которые вызовут максимально сильный иммунный ответ. (Это зависит не только от мутаций опухоли, но и от того, какие варианты генов HLA присутствуют у больного.)

Для каждого из девяти пациентов было выбрано около 20 неоантигенов и синтезированы соответствующие длинные пептиды. Вакцины также содержали иммуностимулянт — полиинозиновую:полицитидиловую кислоту (poly-ICLC). Смеси пептидов вводили пациенту в плечи и бедра, в каждый участок двумя способами — подкожно и интрадермально (между слоями кожи). Пяти пациентов также делали инъекции ипилимумаба — антитела к ингибирующему рецептору цитотоксических Т-лимфоцитов CTLA-4.

В первые четыре недели каждый пациент получал пять доз (прайминг), затем с перерывами по восемь недель — еще две бустерные дозы. Во время вакцинации у участников периодически брали кровь для исследования иммунного ответа.

Nature (2025). DOI:  10.1038/s41586-024-08507-5 | CC BY-NC-ND 4.0

Все девять человек были вакцинированы в полном объеме, признаков рецидива не было ни у одного. Один из пациентов скончался через полтора года по причинам, «связанным с психическим здоровьем», все остальные были живы к моменту сбора данных. Медианная продолжительность наблюдения составила около 40 месяцев после операции (или 34,7 месяца с момента вакцинации) — для данного онкозаболевания это большой срок.

Т-клеточный иммунный ответ против неоантигенов в составе вакцины наблюдался у всех участников, включая ответ на те неоантигены, что были вызваны драйверными мутациями в генах VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C и PIK3CA, характерными для рака почки. Многие сильные ответы были нацелены на одни и те же общие неоантигены. Ответ был длительным, продолжался месяцы или даже годы после вакцинации. Ипилимумаб на величину ответа существенно не влиял. У семи из девяти индивидов была обнаружена прямая реактивность Т-клеток против аутологичных опухолей. При этом подход показал себя достаточно безопасным; вакцинация вызывала лишь местные реакции и гриппоподобные симптомы.

Авторы отмечают, что следует перейти к более масштабным фазам 2 и 3 КИ, а также выявить эффективные «сопутствующие терапии», которые можно применять вместе с вакциной для увеличения иммунного ответа против неоантигенов, и исследовать возможности персонализированных онковакцин против других видов рака.

Онкология XXI века: из лаборатории в клинику и обратно