Почему у некоторых людей с болезнью Альцгеймера не развивается деменция

У большинства пациентов по мере прогрессирования болезни Альцгеймера (БА) наблюдаются потеря памяти и снижение когнитивных функций, однако встречаются люди, устойчивые к деменции, несмотря на патологию на клеточном уровне. «Около 30% пожилых людей, у которых развивается болезнь Альцгеймера, никогда не испытывают ее симптомов, и мы совершенно не знаем, почему», — рассуждает доктор Евгения Сальта из Нидерландского института нейронаук. Группа ученых под ее руководством исследовала гиппокамп пожилых людей с болезнью Альцгеймера, в том числе без деменции, и неврологически здоровых контролей. Авторы выявили популяцию незрелых нейронов, характерную для всех людей, и описали особенности транскриптомного профиля, связанные с сохранением когнитивных функций при БА.

Наличие и роль незрелых нейронов во взрослом мозге уже изучали на грызунах, однако на человеческом мозге были получены противоречивые данные. Исследователи секвенировали РНК единичных ядер гиппокампа, образцы которого они посмертно собрали у 24 человек. Доноров сгруппировали по прижизненному когнитивному статусу и по данным гистопатологии: семь человек с тяжелой формой БА, пять — с умеренной (в обе группы включили людей с деменцией и подтвержденной гистологически БА), шесть контролей без патологии и шесть человек, у которых посмертный анализ выявил признаки БА в головном мозге, но которые сохраняли когнитивные функции до смерти. 

В качестве эталона ткани с активным нейрогенезом авторы использовали образцы гиппокампа плода на 24-й неделе беременности — на этой стадии зубчатая извилина уже сформирована. По транскриптомным данным они подтвердили наличие нейрогенной траектории развития, от нейрональных стволовых клеток до незрелых нейронов. 

Затем ученые проанализировали гранулярные клетки — основную нейрогенную популяцию — в гиппокампе взрослых людей. Они выявили две подгруппы зрелых гранулярных клеток, которые характеризовались экспрессией SGCZ и OTOF соответственно. Анализ четырех независимых наборов данных подтвердил экспрессию OTOF в гранулярных клетках гиппокампа взрослых людей. Более подробно изучив транскриптомный профиль отдельных клеток, авторы пришли к выводу, что в гиппокампе имеются две подргруппы клеток, которые экспрессируют гены нейрональных предшественников и маркеры дифференцировки. Их обозначили как дифференцирующиеся нейроны.

Путем совместной кластеризации транскриптомов гиппокампа взрослых и плода авторы идентифицировали подгруппы незрелых нейронов для дальнейшего анализа. Сперва они предположили, что изменения, связанные с БА, могут приводить к утрате идентичности нейронов и усиливать их гибель или нейровоспаление. Однако сравнение транскриптомных профилей выявило обратное — в кластерах незрелых нейронов наблюдалось меньше признаков нейровоспаления и гибели, чем в зрелых. Также исследователи показали, что незрелые нейроны отличаются не только от зрелых гранулярных клеток, но и от незрелых нейронов плода, то есть как минимум некоторые из незрелых популяций могут формироваться во взрослом возрасте.

Далее исследователи проанализировали незрелые нейроны в четырех группах людей с БА. Различий в общих пропорциях клеток не наблюдалось, однако ученые обнаружили разницу на транскриптомном уровне. Наибольшее число дифференциально экспрессируемых генов они выявили между тяжелой формой БА и устойчивой к деменции группой. В незрелых нейронах гиппокампа при БА ученые обнаружили нарушенную способность к межклеточной коммуникации. У когнитивно устойчивых людей незрелые нейроны сохраняли эту способность, а также усиленно экспрессировали транскрипционные программы, связанные с нейропротекцией и выживанием клеток. 

Таким образом, в гиппокампе пожилых людей сохраняются незрелые нейроны, причем они отличаются от незрелых нейронов плода. У людей, устойчивых к деменции при патологии, характерной для БА, эти нейроны отличаются защитным и противовоспалительным транскриптомным профилем, тогда как у пациентов с деменцией транскриптом незрелых нейронов нарушается. Однако для прямого подтверждения защитной роли незрелых нейронов требуются дополнительные исследования. 

Риск прогрессирования когнитивных нарушений до болезни Альцгеймера определили по микроРНК