Подсластитель повышает число случаев пороков развития сердца у мышей

Диабет, ожирение и диета с высоким содержанием жиров у матери повышают риск пороков развития сердца у детей. Это было отмечено и у людей, и у модельных животных. Все больше исследований обнаруживают влияние искусственных подсластителей на эмбриональное развитие. Такой подсластитель, как сукралоза, считается безопасным, но есть свидетельства, что и он влияет на здоровье потомства, если принимать его во время беременности. Беременные женщины часто потребляют больше искусственных подсластителей, чем до беременности. Исследователи из Китая систематически отследили слияние сукралозы, полученной во время беременности, на потомство мышей.

Спустя 90–120 минут после употребления сукралозы с пищей или напитками она детектируется в плазме (200–400 нг/мл); сукралоза персистирует в крови более 18 часов. Она проникает через плаценту в ткани эмбриона и амниотическую жидкость. Мыши, рожденные у самок, получавших сукралозу, чаще страдают от ожирения и инсулинорезистентности. Также отмечают подавление развития кишечника, нарушение его барьерной функции, изменение состава микробиома и развитие воспаления. У эмбрионов рыбок данио, подвергшихся воздействию высокой концентрации сукралозы, наблюдались множественные пороки развития, такие как отек перикарда и сколиоз.

Авторы использовали допустимую суточную дозу сукралозы, рекомендованную Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов (15 мг/кг веса тела). В группе, получавшей сукралозу, у 7 из 101 рожденного живым детеныша были обнаружены дефекты межпредсердной перегородки, а у 7 — дефекты межжелудочковой перегородки, при общей частоте встречаемости пороков сердца 13,86%. В контрольной группе у 3 из 107 рожденных живыми детенышей были выявлены дефекты межпредсердной перегородки, ни у одного не было дефектов межжелудочковой перегородки, общая доля пороков сердца составила 2,8%. При этом в группах рождалось одинаковое число живых мышат, сукралоза не повлияла на их размеры и массу тела.

Ранее сообщалось о связи сукралозы с аномальным метаболизмом глюкозы и липидов. В новом исследовании сукралоза не влияла на количество употребляемой пищи, вес тела или уровень глюкозы в крови натощак у беременных мышей. Однако потребление воды выросло. Сукралоза накапливалась в сердце и печени беременных мышей, а также в сердце эмбрионов.

Авторы проверили экспрессию ключевых генов, участвующих в кардиогенезе, включая Gata4, Gata6, Tbx1, Tbx3, Tbx5, Tbx20, Nkx2.5, в сердце мышиных эмбрионов. Экспрессия генов Gata4, Nkx2.5, Tbx5 и Tbx20 была подавлена ​​на транскрипционном уровне в результате воздействия сукралозы.

Первичные кардиомиоциты новорожденных мышей (NMCM) обрабатывали 1 ммол/л сукралозы в течение 24 часов. Сукралоза значительно снизила транскрипцию генов Gata4, Nkx2.5, Tbx5 и Tbx20.

Сукралоза вызывает ощущение сладости; рецептор сладкого вкуса представляет собой гетеродимерный G-белковый рецептор класса C, состоящий из субъединиц TAS1R2 и TAS1R3. Исследователи оценили уровни экспрессии Tas1r2 и Tas1r3 в сердцах мышей и их эмбрионов. В обоих случаях было обнаружено больше Tas1r3, чем Tas1r2. TAS1R3 экспрессировался в NMCM, а не в фибробластах. Сукралоза не повлияла на экспрессию TAS1R3 в NMCM.

Сукралоза взаимодействует с TAS1R3, что приводит к выраженной активации путей аденилатциклазы и увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. Рост уровня цАМФ в кардиомиоцитах во время кардиогенеза необходим для подавления генов T-box. Поэтому считается, что изменения уровней цАМФ играет роль в появлении пороков развития сердца.

Ранее было показано, что активация TAS1R3 индуцирует фосфорилирование CREB (белка, связывающего элемент ответа на цАМФ). Авторы предположили, что снижает экспрессию ключевых генов кардиогенеза через опосредованную TAS1R3 активацию пути cAMP-CREB. Сукралоза повышала уровень фосфорилирования CREB в NMCM. При воздействии сукралозы на эмбриональные фибробласты мыши уровень фосфорилирования CREB не повышался.

N-ацетилцистеин (NAC) подавляет фосфорилирование CREB. Авторы воздействовали NAC на NMCM и показали, что это вещество снижает уровень фосфорилирования CREB, повышенный под влиянием сукралозы. NAC повышал экспрессию Nkx2.5, Tbx5 и Tbx20 (но не Gata4) и обращал вспять подавленную экспрессию всех четырех генов при одновременном воздействии с сукралозой. NAC давали беременным мышам (E0,5–E14,5), что снижало частоту пороков развития сердца у их детенышей.

По мнению авторов, поскольку сукралоза широко распространена в повседневной жизни, необходимо провести больше исследований как в лабораторных, так и в клинических условиях для дальнейшего изучения потенциальной опасности сукралозы для эмбрионального кардиогенеза.

Риск рождения ребенка с врожденными пороками развития повышен у двух из трех женщин