Полногеномный поиск ассоциаций выявил гены, ассоциированные с возрастной потерей слуха

В 90% всех случаев глухота связана со старением, однако молекулярные механизмы этого процесса и генетические факторы риска остаются неизвестными. Коллектив ученых из Упсальского университета (Швеция) обнаружил и визуализировал экспрессируемые во внутреннем ухе белки, ассоциированные с потерей слуха. Проведенный авторами работы полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) позволил выявить десять белков-кандидатов для дальнейших исследований, ассоциированных с потерей слуха в ходе старения: EYA4, LMX1A, PTK2/FAK, UBE3B, MMP2, SYNJ2, GRM5, TRIOBP, LMO-7 и NOX4. Все эти белки экспрессируются в улитке, входящей в состав внутреннего уха человека.

В ходе GWAS авторы работы проанализировали данные 362 396 человек из базы UK Biobank. Выявленные белки визуализировали иммуногистохимическими методами с использованием микроскопии структурированного освещения со сверхвысоким разрешением (super-resolution structured illumination microscopy, SR-SIM) в улитке человека. Образец получили в ходе операции по удалению угрожающей жизни менингиомы. Белок LMO7 показал очень слабое окрашивание Большинство остальных белков были обнаружены в спиральном ганглии, содержащем тела нейронов, иннервирующих волосковые клетки кортиева органа и проводящих нервные импульсы через слуховой (кохлеарный) нерв.

Кроме того, в ходе полногеномного поиска ассоциаций были выявлены дополнительные гены, такие как DYRK2, RAB27B, SEPT11, NTRK3, ASTN2, BAIAP3 и MAST4. Для перечисленных белков ранее была так или иначе показана ассоциация с потерей слуха; гены NTRK3 и RAB27B были обнаружен в спиральном ганглии крыс и кур. Также перечисленные гены вовлечены в ряд биологических процессов, связанных с нейрональной пластичностью: например, миграцией нейронов (ASTN2 и FAK), перестройкой внеклеточного матрикса (ММР2) или организацией цитоскелета и разрастанием нейритов (DYRK2, NOX4 и SEPT11). Полученные результаты указывают на ключевую роль спирального ганглия в потере слуха.

Кроме того, результаты исследования указывают на то, что важным фактором развития тугоухости у человека является структурная устойчивость к деформации волосковых клеток. Визуализация обнаруженных при полногеномном поиске ассоциаций генов в улитке человека выявила экспрессию актин-ассоциированных белков LMO-7, TRIOBP и NOX4 в волосковых клетках.

Таким образом, исследование продемонстрировало, что возрастная потеря слуха связана с генами, влияющими на структуры улитки, в частности, на спиральный ганглий. Кроме того, ассоциированные с наступающей с возрастом тугоухостью гены играют важную роль в непосредственной трансформации механического стимула в нервный импульс.