Предложена новая стратегия терапии нейродегенеративных заболеваний

Болезнь Шарко — Мари — Тута (ШМТ) тип 2А — это аксональная нейропатия, которую вызывают мутации в гене митофузина 2 (MFN2). Тип 2А характеризуется более ранним началом и быстрым прогрессированием, чем другие ШИТ. Лечения на данный момент нет. Ген MFN2 находится в ядре, он кодирует ГТФазу, которая располагается на внешней мембране митохондрий и играет важную роль в их функционировании. У пациентов с ШИТ2А выявляют морфологические и функциональные нарушения митохондрий, но как это связано с потерей аксонов, неясно.

Ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета задались вопросом, нет ли тут связи с SARM1 — центральным компонентом сигнального пути уничтожения аксонов. В норме SARM1 не активен. При активации он разрезает кофактор NAD+, индуцируя локальный коллапс метаболических путей с потерей АТФ и в конце концов — фрагментацию аксонов. На мышиных моделях было показано, что потеря SARM1 блокирует дегенерацию аксонов. Однако в новой работе авторы использовали крысиную модель ШМТ2А, которая лучше передает фенотип болезни человека. Эти крысы несут человеческую мутацию H361Y в гене Mfn2.

Крыс с мутацией Mfn2^H361Y/+ получили с помощью системы CRISPR/Сas9. У них наблюдалась дегенерация аксонов, патологии нервно-мышечных соединений и мышечная атрофия. Авторы заключили, что эти крысы могут служить моделью ШМТ2А.

Также с помощью CRISPR исследователи провели делецию гена Sarm1, после чего подтвердили, что белок SARM1 не экспрессируется. Полученных крыс скрестили с животными с мутацией Mfn2^H361Y/+. У двойных мутантов Sarm1^-/-Mfn2^H361Y/+ не происходит потеря аксонов, характерная для крыс Mfn2^H361Y/+. У них также нет мышечной атрофии и патологии нервно-мышечных соединений. Таким образом, было показано, что для этих патологических процессов необходим SARM1.

У мутантных крыс Mfn2^H361Y/+ также выявляются дефекты митохондрий, такие как снижение их количества в аксонах, округлая форма с низкой плотностью крист или даже с полным отсутствием крист. Напротив, у крыс Sarm1^-/-Mfn2^H361Y/+ было нормальное количество митохондрий с более правильной морфологией. Удивительно, что потеря SARM1 повлияла даже на митохондрии. Видимо, существует обратная связь между дисфункцией митохондрий и активацией SARM1, которая запускает каскад нарастающих повреждений митохондрий.

MFN2 необходим для транспорта в митохондриях. Он также нарушен у крыс Mfn2^H361Y/+ и восстанавливается в двойных мутантах.

По словам авторов, их открытие важно в контексте потенциальной терапии нейродегенеративных заболеваний с нарушением работы митохондрий. Ингибирование SARM1 может не только предотвратить потерю аксонов, но и повлиять на работу митохондрий. «Когда мы блокируем SARM1, мы не только защищаем аксоны, мы получаем намного более здоровые митохондрии. Для нас это сюрприз, но мы надеемся, что так же ситуация обстоит с другими нейродегенеративными заболеваниями, где повреждение митохондрий — центральный компонент, как при болезни Паркинсона, ведь у многих нейродегенеративных заболеваний есть компонент дисфункции митохондрий», — комментирует Аарон ДиАнтонио, один из авторов статьи.

Найден новый ген, связанный с дегенерацией мотонейронов у человека