Препарат против генетических нарушений обмена веществ делает кровь смертельно опасной для комаров

Один из методов борьбы с распространением переносимых насекомыми заболеваний (например, малярией) — сделать кровь позвоночных ядовитой для насекомых. Этот подход успешно применяется в ветеринарии. Даже если насекомые получают сублетальные дозы препаратов, их время жизни сокращается. Однако в клинических испытаниях проверяли эффективность только ивермектина. Пока его влияние на распространение малярии оценить не удалось, в то же время он токсичен для окружающей среды и приводит к развитию резистентности. Исследователи из Великобритании, Швейцарии и Аргентины предложили применять нитизинон, который изначально создавался как гербицид.

Нитизинон одобрен FDA для лечения таких генетических заболеваний, как алкаптонурия и тирозинемия типа 1. В теле больных плохо метаболизируется аминокислота тирозин, а нитизинон блокирует фермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу (HPPD) и не дает накапливаться токсичным метаболитам. Нитизинон опасен для жуков, клещей и комаров, что, вероятно, связано с накоплением тирозина в их телах.

Сначала авторы получили растворы препаратов в различных концентрациях и оценили их действие на комаров рода Anopheles. Выживаемость комаров рассматривали в течение 14 дней, то есть в течение инкубационного периода Plasmodium в организме комара. Клинически релевантные концентрации выбирали на основании предполагаемых профилей фармакокинетики препаратов в дозе 1 мг на кг для нитизинона (терапевтическая доза при тирозинемии типа 1) и 0,6 мг на кг для ивермектина (максимальная безопасная для человека доза).

Через 7 и 14 дней после приема нитизинона предполагается, что его концентрация в крови составит 3500 и 350 нг на мл соответственно. Медиана выживаемости комаров, получивших такие дозы препарата, составила 0,86 дней. Через 21 и 28 дней концентрации составляли 37 и 3,8 нг на мл, и более 50% комаров были живы к окончанию периода наблюдения.

Максимальная предполагаемая доза ивермектина составила 125 нг на мл, медиана выживаемости комаров, получивших такую дозу, — 1,86 день, она возрастает до 3,5 дней при концентрации 20 нг на мл (через 7 дней после приема препарата) и до 8,04 дней при концентрации 8,5 нг на мл (через 14 дней). То есть минимальная эффективная концентрация в крови для нитизинона — 50 нг на мл, а для ивермектина — 8,5 нг на мл. Концентрации выше этих сохраняются в крови у человека в течение 14 дней после приема нитизинона, к 21 дню эффект теряется. Напротив, эффективная концентрация в крови для ивермектина сохраняется только 7 дней. Расчетная EC50 ивермектина составила 13,4 нг на мл, нитизинона — 205,3 нг на мл. Концентрация нитизинона в крови дольше остается выше EC50 (15,7 дней), чем ивермектина (10,4 дней).

Важно, чтобы препараты были токсичными для комаров постарше, потому что именно они с большей вероятностью переносят малярийных плазмодиев. Самки Anopheles gambiae живут месяц в лаборатории и 2–3 недели в природе. Ранее некоторые эксперименты показали, что насекомые постарше более резистентны к инсектицидам, другие демонстрировали обратную зависимость. Через 7 дней после приема препаратов концентрация их в крови такова, что медиана выживаемости комаров составляет 0,83 дня для нитизинона и 5,72 дней для ивермектина. То есть в первом случае комары погибают, не отложив яйца. Через 14 дней этот показатель составляет 0,83 и 8,88 дней для нитизинона и ивермектина соответственно. Через 21 день разницы не было. Нитизинон убивал как молодых (3–5 дней) комаров, так и насекомых постарше в течение двух недель после получения препарата в дозе 1 мг на кг. А вот эффективность ивермектина для комаров постарше снижалась через семь дней после его приема. Нитизинон был опасен также для резистентных к инсектицидам комарам.

Прием нитизинона в терапевтических дозах приводит к появлению побочных эффектов, так что авторы оценили эффективность более низких доз. Доза 0,5 мг на кг позволяла поддерживать в крови концентрацию выше EC50 в течение 10 дней, а 0,1 мг на кг — более 5 дней.

Авторы собрали образцы крови у пациентов с алкаптонурией, принимающих нитизинон (2 мг в день независимо от веса). Эта концентрация была ниже, чем рассматриваемые раньше. Исследователи проверили, как эта кровь повлияет на комаров An. gambiae. Комары погибали в течение 12 часов после кормления. Добавление тирозина в кровь не повышало эффективность нитизинона.

Исследователи отмечают, что использование нитизинон для контроля популяции комаров может также помочь снизить его цену для людей с генетическими заболеваниями: сейчас годовая терапия нитизиноном для пациентов с алкаптонурией составляет 11 тыс. долларов, а тирозинемией типа 1 — 380 тыс. долларов.

Ослабленного плазмодия для вакцинации против малярии могут доставлять в организм укусы комаров