Производные ретиноевой кислоты помогают бороться с последствиями гипоксии

Центральная нервная система (ЦНС), в том числе белое вещество, состоящее по большей части из миелинизированных аксонов, обладает ограниченной способностью к регенерации. Общая черта многих расстройств, связанных с ЦНС, — нарушение ремиелинизации, несмотря на то, что восстановить миелиновую оболочку удавалось во многих экспериментах и даже в клинике.

Хроническая гипоксия препятствует миелинизации. Однако виды, живущие на больших высотах, приспособились к недостатку кислорода и способны поддерживать целостность белого вещества. Признаки эволюционной адаптации заметны в нескольких генах, в том числе в гене, фермент, ответственный за превращение ретинола в дигидроретинол и обычно связываемый с метаболизмом липидов. У видов, живущих на больших высотах, под влиянием положительного отбора находится миссенс-мутация этого гена Q247R. Исследователи из Китая выяснили ее функцию и влияние на здоровье ЦНС.

Авторы получили мышей с этой заменой в гетеро- и гомозиготе (Retsat^Q/R и Retsat^R/R). С 3 по 10 день после рождения их содержали в условиях гипоксии (10% кислорода), затем переводили в условия нормоксии. У мышей дикого типа нарушалась способность к обучению и пространственная память.

Напротив, у мутантных мышей работа мозга не ухудшалась, более того, у них была лучше координация. Общительность мутантных мышей также не пострадала. Причем у гомозигот эффект был заметнее, чем у гетерозигот.

Наличие мутации на влияло на число нейронов или структуру аксонов. Однако хроническая гипоксия подавляла миелинизацию аксонов у мышей дикого типа, но не у мутантных мышей. Эти мыши в таких условиях вырабатывали больше MBP, PLP, CNP по сравнению с контрольными мышами. Мышей подвергали гипоксии на разных этапах жизни (P3–P7, P3–P14 и P3–P26). Во всех случаях уровень экспрессии миелина был выше у мышей с мутацией Q247R.

Ген Retsat экспрессируется еще в периферическим тканях, например, в печени. Однако наличие мутации не влияет поглощение кислорода после восстановления нормоксии, выработку углекислого газа или тепла. Также остаются на прежних уровнях метаболиты крови, включая глюкозу натощак, инсулин, ЛПНП и холестерин. В то же время у мутантных мышей был немного ниже уровень гемоглобина после гипоксии.

В ЦНС миелин производят зрелые олигодендроциты. Под действием гипоксии число этих клеток падает, но при наличии мутации их популяция по большей части сохранилась. И дело не в том, что клетки реже гибли, просто при наличии мутации клетки-предшественники олигодендроцитов быстрее созревали. Способствует дифференцировке мутантный белок, вырабатываемый нейронами.

Дальнейшие опыты показали, что мутация Q247R повышает ферментативную активность Retsat. В результате нейроны вырабатывают больше сигнальных молекул — полностью-транс-13,14-дегидроретинола (ATDR) из ретинолового субстрата. Интересно, что прямое внесение ATDR в культуру клеток-предшественников олигодендроцитов не способствовало дифференцировке.

Авторы предположили, что спирт ATDR необходимо окислить до кислоты, чтобы тот стал биологически активным. Действительно, в нейронах происходит окисление до полностью транс-13,14-дигидроретиноевой кислоты (ATDRA), которая уже стимулирует дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов через сигнальный путь RXR-γ. Нейроны мышей с мутацией Q247R Retsat вырабатывали больше ATDRA. ATDRA не действовал на астроциты или микроглию.

Чтобы задействовать этот путь, не обязательно стимулировать нейроны напрямую.Внесение мутации Q247R только в гепатоциты тоже способствовало восстановлению миелиновой оболочки после гипоксии. Уровни ATDR и ATDRA в мозге возрастали.

Исследователи вводили ретинол, ATDR или ATDRA мышам внутрибрюшинно. ATDR и ATDRA проникали в мозг. Побочных эффектов инъекции выявлено не было. У мышей, подвергнутых гипоксии, ATDR и ATDRA восстанавливали миелиновую оболочку и повышали количество зрелых олигодендроцитов. ATDRA был активнее ATDR в выбранных дозах.

Таким образом, на основе адаптации к высокогорным условиям было найдено средство борьбы с нарушениями ЦНС, вызванными гипоксией. Мутация Q247R Retsat повышает выработку сигнальной молекулы ATDR, которая в нейронах преобразуется в ATDRA — активатор пути RXR-γ в клетках-предшественниках олигодендроцитов, способствующий дифференцировке и ремиелинизации.

В восстановление миелиновой оболочки вовлечен сигнальный путь Wnt