Противораковый препарат руксолитиниб помогает при генетическом заболевании

Аутоиммунный полиэндокринный синдром типа 1 (APS-1) — аутосомно-рецессивное мультиoрганное заболевание, вызванное дефицитом аутоиммунного регулятора AIRE. При APS-1 аутореактивные Т-клетки избегают отрицательной селекции в тимусе, проникают в органы и повреждают их. APS-1 проявляется в детстве характерной триадой хронического кандидоза, недостаточности надпочечников и гипопаратиреоза, а также множеством других эндокринных и неэндокринных симптомов. Смертность может превышать 30%, несмотря на поддерживающую терапию.

Ученые из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (США) и коллабораторы предположили, что синдром связан с повышенным уровнем интерферона гамма (IFN-γ), белка, участвующего в иммунном ответе. Для проверки своей гипотезы исследователи проанализировали данные пациентов с APS-1 и здоровых контролей. Они обнаружили, что уровень IFN-γ, а также индуцируемых интерфероном CXCL9 и CXCL10, в крови и тканях пациентов с APS-1 был выше, чем у здоровых индивидов, что указывало на важную роль IFN-γ в развитии болезни и подтверждало выдвинутое ранее предположение.

Далее ученые получили линию мышей с тем же генетическим нарушением, что и у людей с APS-1 (Aire−/− ), и обнаружили, что выработка IFN-γ CD4+ и CD8+ Т-клетками была увеличена, тогда как выработка цитокинов типа 2 и типа 17 Т-клетками осталась на прежнем уровне. Уровни pSTAT1, CXCL9 и CXCL10 в сыворотке крови у Aire−/− мышей также были повышены. Однако мыши, лишенные гена IFN-γ (Aire−/−Ifng−/−), не имели аутоиммунных повреждений тканей, что указывает на прямую связь между IFN-γ и симптомами APS-1.

Поскольку IFN-γ активирует JAK1 и JAK2, ученые предположили, что их фармакологическое ингибирование может подавить чрезмерный ответ на интерферон. Они ввели Aire−/− мышам ингибитор JAK1 и JAK2 руксолитиниб, одобренный в США для лечения многих аутоиммунных заболеваний, и обнаружили снижение уровня IFN-γ и отсутствие инфильтрации аутореактивных Т-клеток в органы. Эти результаты позволили предположить, что руксолитиниб облегчает симптомы AIRE недостаточности и может быть эффективен для лечения APS-1 у людей.

На последнем этапе исследования руксолитиниб вводили пяти людям — двум взрослым и трем детям с APS-1. Дозировка и режимы лечения были индивидуально подобраны, лечение продолжалось более года. Препарат хорошо переносился, улучшение симптомов наблюдалось у всех участников исследования. Анализы крови и тканей показали снижение выработки IFN-γ T-клетками, а также нормализацию уровней IFN-γ в крови. Сила проявления многих симптомов, связанных с APS-1, уменьшилась, включая выпадение волос, грибковые инфекции полости рта, раздражение желудка и кишечника, крапивницу и воспаление щитовидной железы.

Результаты исследования подтверждают гипотезу, что APS-1 связан с повышением уровня IFN-γ в крови и тканях, а использование руксолитиниба может смягчать его симптомы у пациентов. Ученые отмечают, что для клинического использования руксолитиниба в терапии APS-1 необходимо провести исследование с большим числом пациентов, однако уже сейчас можно отметить, что ингибирование JAK с помощью руксолитиниба у пяти пациентов показало обнадеживающие результаты. Исследование также подчеркивает важность понимания роли IFN-γ в аутоиммунных процессах для создания эффективной терапии редких генетических заболеваний.

COVID-19 повышает риск развития аутоиммунных заболеваний