Раковые клетки вырабатывают коллаген, который способствует росту опухоли

Коллаген I типа (COL1) — самый распространенный белок в человеческом теле. В норме он имеет гетеротримерную форму α1/α2/α1 и продуцируется фибробластами. Авторы новой работы, опубликованной в Cancer Cell, установили, что клетки рака поджелудочной железы могут вырабатывать аномальный коллаген, состоящий из трех цепей α1. Этот коллаген формирует контакты с раковыми клетками через интегрин α3β1, что способствует их пролиферации.

Сначала авторы работы изучили клеточные линии аденокарциномы канальцев поджелудочной железы (PDAC) и установили, что эти клетки экспрессируют только ген α1 (COL1a1) в отличие от фибробластов, у которых активны оба гена — COL1a1 и COL1a2. Как оказалось, клетки PDAC подавляют экспрессию гена COL1a2 путем гиперметилирования промотора. Сайленсинг гена COL1a2 приводит к образованию гомотримера коллагена, специфичного для PDAC. Авторы предположили, что его потеря может снизить прогрессирование рака и усилить противоопухолевый иммунный ответ.

Ученые проверили свою гипотезу на мышиных моделях, у которых с помощью системы Cre/Lox выключали ген COL1a1, но только в раковых клетках. Исследования показали, что гомотримеры COL1 существенно влияют на опухолевые клетки поджелудочной железы: они ускоряют их пролиферацию и способствуют разрастанию опухоли. Клетки рака поджелудочной железы мышиной линии KPPC не могут образовывать сфероидные органоиды в условиях in vitro; однако добавление в подложку COL1α1 придает им такую способность. Интересно, что этот аномальный коллаген устойчив к действию металлопротеиназ, что, вероятно, дополнительно повышает выживаемость раковых клеток за счет дополнительной структурной поддержки.

Действие гомотримерного коллагена I типа на опухолевые клетки, а именно, стимулирование пролиферации, обусловлено тем, что он взаимодействует с интегрином α3β1 и рецептором DDR1 на поверхности клеток, стимулируя их клеточный цикл. Интересно, что в отсутствие гомотримерного коллагена в опухоли поджелудочной железы меняется микробиом опухоли. Кроме того, делеция COL1a1 полностью меняет иммунологический статус опухоли: она способствует инфильтрации T-клеток в опухоль и делает ее восприимчивой к терапии ингибиторами контрольных точек анти-PD-1.