Рапамицин восстанавливает чувствительность к лептину у мышей с ожирением

У животных без ожирения количество жировой ткани строго контролируется гормоном лептином, который подавляет аппетит, в том числе активируя экспрессирующие POMC нейроны в дугообразном ядре гипоталамусе. При ожирении (например, вызванном диетой) развивается резистентность к лептину. Механизм этого процесса неясен. Исследователи из США изучили этот вопрос на мышах с индуцированным диетой ожирением и выяснили, можно ли восстановить чувствительность к лептину.

Некоторые люди с ожирением сохраняют чувствительность к лептину; им может помочь лептиновая терапия. Ее преимущество в том, что лептин снижает только количество жировой ткани, не затрагивая мышцы. Авторы искали биомаркеры, которые могут предсказать ответ на гормон. Они собрали плазму крови у чувствительных и резистентных к лептину животных до и после лептиновой терапии. Исследователи выявили кластер метаболитов, включающий триглицериды и аминокислоты, ассоциированные с резистентностью. Лептин снижал уровень триглицеридов, лейцина и метионина в плазме чувствительных мышей, но не резистентных. Лейцин и метионин — активаторы mTOR-сигналинга. Авторы предположили, что активация mTOR может подавлять чувствительность мышей с ожирением к лептину.

Мышам с индуцированным диетой ожирением давали рапамицин, специфичный ингибитор mTOR, в течение 10 недель. Такие мыши меньше ели и теряли вес за счет снижения жировой массы, а не мышц. Это было похоже на эффект лептина у чувствительных к нему животных. Если сначала давать мышам с ожирением рапамицин в течение трех недель, а потом лейцин в течение трех дней, то мыши едят еще меньше и худеют сильнее.

Мышей содержали на высокожировой диете в течение 18 недель, потом перевели на обычную диету и давали рапамицин. Масса тела мышей значительно снизилась за счет жировой ткани (сильнее, чем просто при смене диеты). Рапамицин не влиял на мышей без ожирения с низким уровнем лептина, а также на мышей с ожирением, не чувствительных к лептину из-за мутации.

Высокая доза сильнее снижала вес животных на обычной диете, чем низкая. Но если к низкой дозе лептина прибавить рапамицин, можно добиться схожего результата. У старых мышей тоже развивается ожирение и повышается уровень лептина, хотя и не так значительно, как у мышей с индуцированным диетой ожирением. Лептин снижал вес таких мышей, а добавление рапамицина усиливало эффект.

Эффект рапамицина и лептина был схож с эффектом одного рапамицина у мышей с индуцированным диетой ожирением. Однако лептин улучшал толерантность к глюкозе. Рапамицин сам по себе повышает уровень глюкозы в крови, а лептин снижает, так что их совместное применение нормализует глюкозу у мышей с ожирением и без.

Авторы показали, что у мышей с ожирением повышена активность mTOR в гипоталамусе. РНК-секвенирование единичных ядер дугообразного ядра после применения рапамицина подтвердило, что POMC-нейроны являются клеточной целью рапамицина у мышей с ожирением. По-видимому, рапамицин повышал чувствительность этих нейронов к эндогенному лептину. Уничтожение этих нейронов нивелировано эффект рапамицина.

Затем авторы проверили, достаточно ли повышенной активности mTOR в нейронах POMC, чтобы вызвать резистентность к лептину. Активация mTOR в нейронах POMC приводила к ожирению и росту уровня эндогенного лептина. Лептин не снижал вес таких мышей. Опосредованное CRISPR выключение активаторов mTOR в нейронах POMC подавляло развитие ожирения, вызванного диетой.

Таким образом, рапамицин, специфичный ингибитор mTOR, снижал массу тела у мышей индуцированным диетой ожирением, но не у мышей с дефектами в передаче сигналов лептина или низким уровнем циркулирующего гормона. Нейроны POMC необходимы для того, чтобы рапамицин снизил вес тела мышей, а повышенной активности mTOR в нейронах POMC достаточно для того, чтобы вызвать резистентность к лептину.

Агонисты NK2R — новый класс препаратов от ожирения