Развитие резистентности при раке яичников связано с клеточным стрессом

Химиотерапия с использованием платины — один из эффективных методов терапии серозной карциномы яичника высокой степени злокачественности. Тем не менее, у большинства пациенток с этим видом опухоли развивается резистентность к препаратам, содержащим платину. Команда ученых из Финляндии провела биоинформатический, молекулярно-биологический и клинический анализ опухолей яичника до и после неоадъювантной терапии и выяснила механизм формирования резистентности.

Ученые взяли образцы опухоли у 11 пациенток с серозной карциномой яичника высокой степени злокачественности до химиотерапии и после развития резистентности. Проанализировав данные секвенирования РНК единичных клеток, авторы выяснили, что опухолевые клетки сильно отличались между пациентами, что мешало их правильной кластеризации. Чтобы сконцентрироваться на различиях между клетками, а не пациентами, ученые применили разработанный ими метод PRIMUS. Благодаря ему они нашли восемь групп, которые отличались транскриптомной сигнатурой. Так, например, пятая группа характеризовалась высокой пролиферирующей активностью, а седьмая — высоким уровнем экспрессии генов ответа на стресс.

Авторы выяснили, что после химиотерапии в опухоли уменьшалась доля пролиферирующих клеток и увеличивалось количество клеток, ассоциированных с ответом на стресс — от 3% до 17%. Последние оверэкспрессировали как гены раннего ответа на стресс (JUN, FOS), так и как гены провоспалительных цитокинов и рецепторов (IL6, TNF). Результаты исследователи подтвердили РНК-гибридизацией in situ.

Далее авторы построили субклональную структуру опухоли для каждой пациентки. Они обнаружили, что субклоны разных людей отличаются по обогащению стресс-ассоциированными генами. Более того, доля субклонов с высоким показателем стресса увеличивалась после химиотерапии. В то же время клоны с низким показателем стресса погибали. Таким образом, клетки с высоким уровнем экспрессии стресс-ассоциированных генов обладали селективным преимуществом при химиотерапии.

Основываясь на этих результатах, исследователи изучили данные РНК-севенирования и клинические данные карциномы яичника из базы TCGA. Они проанализировали информацию о 271 пациентке и выделили 86 опухолей с высоким и 144 опухоли с низким показателем стресса. В качестве маркеров ученые использовали уровень экспрессии белков c-Jun, JNK и фосфорилированного формы белка p38-α.

Авторы обнаружили, что медиана выживаемости без прогрессирования в группе с высоким показателем стресса была меньше на 6,3 месяца, чем в группе с низким показателем. Более того, с помощью статистического анализа исследователи показали, что сокращение выживаемости в большей степени связано со стрессом, чем с возрастом, долей раковых клеток в опухоли или нарушением гомологичной рекомбинации. Таким образом, наличие клеток, обогащенных генами ответа на стресс, может быть биомаркером для предсказания резистентности к химиотерапии и основой для клинического прогноза.

Также ученые обнаружили, что строма образцов с высоким показателем стресса обогащена воспалительными опухоль-ассоциированными фибробластами (iCAF). Они выяснили, что в опухоли формируется положительная обратная связь: сигнальные молекулы стресс-ассоциированных клеток активируют дифференцировку фибробластов в iCAF. Последние, в свою очередь, начинают вырабатывать провоспалительные интерлейкины, что приводит к развитию стресс-ассоциированного фенотипа.

По мнению ученых, этот процесс может стать новой мишенью для комбинированной методики лечения — таргетная терапия, направленная на ингибирование положительной обратной связи, позволит повысить эффект от химиотерапии.