Меню
Все темы
Ретровирус MERVL необходим для эмбриогенеза мыши
В геноме мыши много места занимают мобильные элементы, в частности, ретровирусы. Один из таких ретровирусов — MERVL — экспрессируется на ранних стадиях эмбриогенеза и даже служит маркером тотипотентности клеток, однако его функции ясны не до конца. Японские исследователи показали, что MERVL играет важную роль в эмбриогенезе мыши. Так, его нокдаун приводит к задержке развития эмбриона, а в конце концов — к его гибели.
После оплодотворения в эмбрионе происходит активация генома зиготы (ZGA). Для нее характерна транскрипция сотен и тысяч специфичных для двухклеточной стадии генов. В этот момент происходит переключение генной экспрессии с материнской программы на программу зиготы. Мало известно о молекулярных событиях, которые приводят к ZGA и тотипотентности.
Приблизительно 40% мышиного генома составляют мобильные элементы, 10% из которых — это эндогенные ретровирусы. В частности, мышиный эндогенный ретровирус L (MERVL) активируется на двухклеточной стадии одновременно с ZGA. С его LTR-промотора экспрессируется часть генов организма-хозяина, а также химерные транскрипты. Экспрессию MERVL даже используют как маркер тотипотентных клеток. Однако роль этого ретровируса остается не до конца понятной. В новой работе японские ученые показали, что деплеция MERVL ведет к летальности мышиных эмбрионов из-за нарушений в спецификации и геномной стабильности.
Сначала авторы проанализировали доступные данные РНК-секвенирования единичных клеток эмбриона до имплантации. Самый высокий уровень экспрессии MERVL был характерен для двухклеточной стации, после чего снижался. Сначала MERVL находится в ядре, но к середине двухклеточной стадии выходит в цитоплазму. Авторы предположили, что ядерный транскрипт MERVL регулирует экспрессию генов на ранней стадии развития эмбриона.
Нокдаун MERVL приводит к задержке развития мышиных эмбрионов, а в конце концов — к их летальности. Нокдаун с помощью CRISPR-системы ведет ко схожим результатам. Интересно, что накдаун MERVL снижает экспрессию таких генов, как Sox2, Nanog и Cdx2 и повышает экспрессию Oct4, Tead4 и Tcfap2c. Вероятно, транскрипция MERVL на ранних этапах преимплантационного развития необходима для нормальной экспрессии этих генов. В эмбрионах после нокдауна также наблюдались признаки геномной нестабильности — ядерная деформация, микроядра и апоптоз.
На следующем этапе авторы показали, что белки, кодируемые MERVL, не являются необходимыми для преимплантационного развития, как и транс-активность РНК. Нокдаун MERVL не повлиял на общий уровень транскрипции. Однако секвенирование РНК показало, что экспрессия 938, 745 и 277 гонов была значительно дерегулирована на двух-, четырех- и восьмиклеточной стадиях. В большинстве своем это были именно гены, характерные для зиготы, а не материнские гены. Дальнейший анализ показал, что дефекты транскрипции MERVL ведут к персистеноной активации генов, характерных для двухклеточной стадии.
Нокдаун MERVL уменьшает открытость хроматина. Ненормальная экспрессия генов, характерных для двухклеточной стадии, на более поздних этапах эмбриогенеза также была связана с изменением открытости хроматина при нокдауне. В будущем авторы планируют изучить механизм влияния MERVL на гены эмбриона.
Гены, полученные от ретровирусов, защищают мозг мыши от патогенов
Источник:
Akihiko Sakashita, et al. Transcription of MERVL retrotransposons is required for preimplantation embryo development // Nature Genetics (2023), published March 02, 2023, DOI: 10.1038/s41588-023-01324-y
0
