Риск аутизма у потомства можно оценить по уровню мозаичности в сперме отца

Пока не до конца понятно, какие факторы способствуют возникновению расстройств аутистического спектра (РАС), однако мутации de novo, то есть такие, которых не было у родителей, но которые появились у ребенка.

Недавние исследования показывают, что мутации de novo ответственны за 10–30% случаев РАС. Они происходят в процессе развития сперматозоида или яйцеклетки либо после оплодотворения. при этом число мутаций увеличивается с возрастом отца на момент зачатия (по некоторым оценкам, удваивается через каждые 16,5 лет к возрасту отца на момент зачатия). Международная ученых под руководством сотрудников Медицинского факультета Калифорнийского университета в Сан-Диего описывают метод исследования ассоциированных с РАС мутаций, обнаруженных в сперме отца.

Мужская сперма — особенно важный источник мутаций de novo, причем вероятность повторения одной и той же мутации в семье оценивается в 1–3%. «Тем не менее такие оценки основаны не на фактических знаниях о риске в отдельной семье, а на частотах в популяции, — говорит один из ведущих авторов исследования Джозеф Глисон, профессор кафедры неврологии медицинского факультета Калифорнийского университета в Сан-Диего и руководитель неврологических исследований в Детском институте геномной медицины Ради. — Когда мутация, вызывающая заболевание, впервые возникает в семье, вероятность того, что она может повториться у следующего ребенка, неизвестна. Поэтому семьи вынуждены принимать решение с большой степенью неопределенности».

К участию в исследовании пригласили восемь отцов, которые уже были дети с РАС. У 14 детей глубокое секвенирование выявило 912 однонуклеотидных вариантов de novo, для 23 из них были найдены соответствия в крови или сперме отца. Нанопоровое секвенирование геномов детей показало, что 501 из 912 вариантов (в том числе 20 из 23) относятся к отцовскому гаплотипу. Мутации, ассоциированные с заболеванием, присутствовали примерно в 15% сперматозоидов.

Это значит, что исследование образцов крови отца занижает риски: недооценивается мозаицизм в половых клетках. Если мутация произошла не на конечной стадии развития сперматозоида, а в стволовых клетках семенника или еще ранее, в эмбриональном развитии отца, она может встречаться снова и снова, как в образцах спермы, так и у следующих детей. При этом только мутации третьего типа (но не все) будут детектироваться при анализе крови отца.

Исследователи считают, что если бы удалось разработать генетический тест для исследования спермы, это помогло бы определить, насколько велик риск рождения еще одного больного ребенка в семьях с аутизмом. Метод применим и для тех мужчин, у которых детей не было, но которые хотят знать свои риски. Университет Калифорнии в Сан-Диего уже подал заявку на патент «Assessing risk of de novo mutations in males».

В ходе исследования авторы также обнаружили новый потенциально патогенный вариант в гене SPTAN1, связанном с детской эпилептической энцефалопатией.