РНК-связывающие белки сдерживают Т-лимфоциты

CD8+ Т-клетки участвуют в клиренсе патогенных или раковых клеток и обеспечивают иммунную память. Когда в организм попадает патоген, наивные CD8+ Т-клетки выходят из состояния покоя и дифференцируются — образуются цитотоксические Т-лимфоциты (CTL). Дифференцировку инициируют сигналы от антигенного рецептора Т-клеток и костимулирующих белков CD28. Однако не до конца ясно, от чего зависит скорость и время дифференцировки.

Ученые из Великобритании решили выяснить молекулярные механизмы, которые влияют на дифференцировку Т-лимфоцитов. Они сосредоточились на РНК-связывающих белках ZFP36 и ZFP36L1, которые начинают экспрессироваться в CD8+ Т-клетках во время их активации.

У мышей с дефицитом ZFP36 развивается тяжелый аутоиммунный синдром, связанный с функцией белка в миелоидных клетках. Роль ZFP36L1 в иммунных клетках до этого не исследовалась.

Чтобы выяснить, как РНК-связывающие белки влияют на активацию и дифференцировку CD8+ Т-клеток, ученые заразили сублетальной дозой вируса гриппа H1N1 мышей дикого типа и мышей, в Т-клетках которых не экспрессировались ZFP36 и ZFP36L1 (dKO). Мыши без РНК-связывающих белков меньше теряли в весе по сравнению с мышами дикого типа. Более того, при заражении летальной дозой гриппа такие мыши демонстрировали более высокую выживаемость.

Также в CD8 + T-клетках в легких мышей dKO по сравнению с мышами дикого типа через четыре и десять дней после заражения было больше протеазы GranzymeB. Она секретируется Т-клетками вместе с белком перфорином, чтобы обеспечить апоптоз в клетках-мишенях.

Ряд экспериментов помог исследователям убедиться, что ZFP36 и ZFP36L1 в CD8+ T-клетках задерживают начало дифференцировки и ограничивают цитотоксичность уже дифференцированных клеток. В частности, эти белки каким-то образом усиливают зависимость CD8+ T-клеток от костимуляции CD28 — она нужна для начала дифференцировки. Когда этих белков в лимфоцитах нет, они дифференцируются быстрее; в итоге исходных CD8+ T-клеток в легких мышей на десятый день болезни обнаруживается меньше.

Авторы пришли к выводу, что отсутствие ZFP36 и ZFP36L1 в Т-клетках повышает сопротивляемость организма вирусной инфекции и усиливает цитотоксическую функцию CD8 + T-клеток in vivo, но не способствует развитию иммунопатологий.

«Одним поразительным наблюдением нашего исследования стало то, что, хотя отсутствие РНК-связывающих белков в Т-клетках обеспечивает стабильную ускоренную дифференцировку и повышенную цитотоксичность, это не приводит к признакам заболевания или повреждению тканей», — комментирует первый автор исследования доктор Георг Петкау из Института Бабрахама.

Затем ученые перенесли Т-лимфоциты без РНК-связывающих белков мышам дикого типа, инфицированным гриппом. Оказалось, что даже небольшое количество перенесенных Т-клеток обеспечивает преимущество при борьбе с инфекцией и не вызывает побочных эффектов.

Авторы предполагают, что ZFP36 и ZFP36L1 регулируют множество клеточных процессов, чтобы ограничить активацию и дифференцировку Т-клеток. Дальше ученые хотят исследовать, как отсутствие РНК-связывающих белков влияет на формирование иммунной памяти, и сохраняется ли повышенная цитотоксичность Т-клеток в фазе памяти.