Российские ученые описали новый вариант наследственной миопатии

Исследователи из Медико-генетического научного центра (Москва) описали необычный с молекулярно-генетической точки зрения случай наследственной миопатии. У мальчика трех с половиной лет при рождении была выявлена мышечная гипотония и эпифизеолиз локтевой кости, его двигательное и психоречевое развитие происходило с серьезным отставанием. Родители дважды обращались к врачам-генетикам, мальчику провели секвенирование экзома, но не смогли интерпретировать результаты. Непростую генетическую историю удалось прочитать сотрудникам лаборатории функциональной геномики МГНЦ.

Поиск причин заболевания привел к гену ASCC1. Это один из четырех генов комплекса ASCC, который, предположительно через взаимодействие с транскрипционным фактором SRF, влияет на развитие костной, мышечной и нервной систем. При секвенировании экзома ребенка специалисты обнаружили в гене ASCC1 патогенный вариант c.311-2A> G, который вызывает нарушение сплайсинга. Последующий функциональный анализ показал, что при этом образуются две изоформы мРНК: одна содержит укороченный пятый экзон, другая не содержит его вовсе. Оказалось, что этот вариант мальчик унаследовал от отца. Однако для развития патологии одного варианта в этом гене недостаточно.

Но, кроме того, при секвенировании экзома биоинформатики ранее предположили делецию 2-го и 3-го экзонов гена ASCC1. Исследователи из МГНЦ с помощью РНК-анализа подтвердили наличие этой делеции и показали, что она была унаследована от его матери

В литературе описаны случаи спинальной мышечной атрофии и врожденных переломов, связанные с мутациями в гене ASCC1. Все такие пациенты страдали от очень тяжелой мышечной гипотонии, зачастую имели множественные врожденные переломы и умирали в первые месяцы жизни. У обследуемого мальчика 3,5 лет состояние было гораздо менее тяжелым.

Важно было объяснить механизм влияния делеции. Оказалось, что экспрессия транскрипта с делецией была примерно в 1,8 раз выше, чем у транскрипта дикого типа. А при дальнейшем биоинформатическом исследовании ученые предположили, что в 4-м экзоне содержится так называемая последовательность Козак, которая в мРНК необходима для старта транскрипции и обычно включает в себе старт-кодон. В результате теоретически может образовываться укороченная «спереди» форма белка.

Объясняет руководитель исследования Михаил Скоблов, заведующий лабораторией функциональной геномики МГНЦ: «Во втором экзоне гена ASCC1 находится ATG-кодон, с которого начинается трансляция белка. Делеции второго и третьего экзонов приводят к тому, что белок транслироваться не может, что логично. Но. Если посмотреть внимательно — а мы посмотрели, — то оказалось, что в четвертом экзоне находится еще более подходящий для трансляции ATG-кодон. И тогда можно предположить, что белок всё же транслируется, но он просто короче с N-конца».

При этом укороченная форма белка ASCC1 производится в увеличенном количестве, поскольку экспрессия гена повышается. И, как показывает относительно менее тяжелое состояние пациента, скорее всего, такая укороченная форма белка может оставаться функциональной. Это новый механизм, расширяющий спектр патологических проявлений мутаций гена ASCC1.

На вопрос PCR.NEWS, поможет ли выяснение механизма заболевания у мальчика подобрать ему лечение, Михаил Скоблов ответил: «К сожалению, на данный момент выяснение нового механизма мало поможет самому пациенту, его лечение будет оставаться симптоматическим. Однако для этой семьи мы можем провести эффективное медико-генетическое консультирование, чтобы предотвратить рождение ребенка с таким заболеванием в будущем. А также теперь мы можем объяснить, почему же все-таки два однозначно патогенных варианта привели к совершенно другому фенотипу».