Сенолитики дазатиниб и кверцетин нарушают формирование миелиновой оболочки в мозге мыши

Сенолитики селективно уничтожают сенесцентные клетки, в том числе в мозге. Так, комбинацию дазатиниба и кверцетина (D+Q) активно исследуют для терапии диабета 2 типа и болезни Альцгеймера. Дазатиниб изначально был разработан для лечения хронического миелоидного лейкоза, но он также элиминирует сенесцентные клетки путем ингибирования функции киназы SRC и предотвращения фосфорилирования AKT. Кверцетин же — природный флаваноид, обладающий антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Комбинацию D+Q тестировали при различных состояниях, однако про их эффект на неврологические заболевания известно мало. Этим вопросом занялись исследователи из США.

D+Q (5 мг на кг и 50 мг на кг соответственно) давали мышам C57Bl6/J в возрасте 22 месяцев перорально. Это повышало продолжительность жизни мышей, как было показано ранее. Авторы изучили мозолистое тело мышей, область, соединяющую кору головного мозга с другими его частями и связанную с целым рядом важных функций, методом трансмиссионной электронной микроскопии. У мышей, получавших D+Q, в этой области мозга была показана значительная демиелинизация аксонов по сравнению с контролями того же возраста. В опытах на молодых мышах (3–4 месяца) были получены даже более выраженные результаты.

Затем авторы окрасили белое вещество мозга и снова визуализировали мозолистое тело, что подтвердило наличие демиелинизации после воздействия D+Q. В частности, это было характерно для передней части мозолистого тела.

За миелинизацию аксонов центральной нервной системы отвечают олигодендроциты. Первичные крысиные олигодендроциты обработали дазатинибом, кверцетином или D+Q и показали, что эти вещества не вызывали значительную гибель клеток. Уровень лактатдегидрогеназы в среде тоже не рос. Метод TUNEL не выявил повышенную гибель клеток в мозге старых мышей под влиянием D+Q.

Дальнейшие опыты показали, что D+Q подавляют дифференцировку олигодендроцитов in vitro. На зрелые олигоденроциты вещества тоже действовали, меняя их клеточную морфологию. Снижалась сложность их строения и количество ответвлений. Авторы предполагают, что зрелые олигодендроциты становятся менее зрелыми, теряя сложность и функциональность.

РНК-секвенирование показало значительное изменение программы транскрипции олигодендроцитов под действием D+Q, дазатиниба или кверцетина. D+Q активировали реакцию стресса эндоплазматического ретикулума и реакцию на неправильно свернутые белки у олигодендроцитов. D+Q в олигодендроцитах подавляли экспрессию генов, способствующих миелинизации, например, Fyn и Myrf. Однако признаков того, что олигодендроциты под влиянием D+Q возвращается в незрелое состояние, с помощью анализа транскриптома выявлено не было.

Олигодендроциты, которые возвращаются к исходному состоянию, очень похожи на отдельную популяцию клеток, обнаруживаемых у людей с рассеянным склерозом. Авторы предполагают, что при рассеянном склерозе миелинизирующие клетки тоже могут подвергаться стрессу и возвращаться к более молодой стадии развития. А значит, эти клетки способны восстановиться. Проверкой этого предположения и занимаются исследователи.

Миелинизация нейронов способствует формированию опиоидной зависимости