Статины обладают противораковым потенциалом

Известно, что у людей с гиперхолестеринемией выше риск развития колоректального рака (КРР), а у пациентов с КРР и высоким уровнем холестерина выше риск метастазирования в печень. Некоторые исследователи предполагают, что существует прямая корреляция между холестериновым путем и онкогенными сигнальными путями. А значит, существует вероятность, что препараты от гиперхолестеринемии — статины — помогут и при КРР. Несколько метаанализов и ранних когортных исследований действительно показали положительную корреляцию между применением статинов и снижением риска развития КРР.

Статины ингибируют мевалонатный путь, отвечающий за синтез холестерина. Они действуют как конкурентные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего критически важный этап мевалонатного пути, эффективно останавливая каскад на ранней стадии. Это позволяет клеткам поглощать свободный холестерин из кровотока для удовлетворения своих метаболических потребностей, в конечном итоге снижая уровень холестерина в крови. Пока неясно, может ли этот механизм действия статинов повлиять на развитие КРР. Исследователи из Индии проанализировали липидомные, транскриптомные и протеомные профили клеточных линий КРР при воздействии статинами.

Исследователи обработали клеточную линию HCT116 препаратом симвастатином. При этом снизились уровни холестерина и его производных, а также оксистеринов. Не изменились уровни простагландинов, большей части свободных жирных кислот (кроме стеариновой, пальмитиновой и миристиновой кислот, уровни которых снизились). Статин не повлиял на экспрессию компонентов воспалительных сигнальных путей.

В быстро делящихся опухолевых клетках накапливаются липиды, а холестерин и свободные жирные кислоты важны для синтеза мембран, иммунного ответа и резистентности к противоопухолевым препаратам. Так что снижение их уровней примечательно.

Известно, что снижение уровня холестерина приводит к повышению экспрессии генов, участвующих в его биосинтезе. Ключевой фактор транскрипции, SREBP2, чувствителен к клеточному уровню холестерина. При снижении уровня холестерина SREBP2 активирует гены мевалонатного пути, которые затем восполняют запасы холестерина посредством его синтеза или поглощения. Статин снижал уровень холестерина, в результате стали активнее экспрессироваться гены мевалонатного пути. Выросли уровни экспрессии генов, кодирующих ГМГ-КоА-редуктазу и SREBF2, а также генов синтеза жирных кислот, активности miR33, синтеза омега 9 жирных кислот и сигналинга интерлейкина 2.

Снизилась экспрессия факторов опухолеобразования, транскрипционных факторов c-Myc, p300, E2F1/2 и TCF-1, которые регулирует Wnt/β-катениновый сигнальный путь. Последний играет важную роль в инициации КРР. Уровни РНК самого β-катенина, SATB1 и SATB2 не изменились. SATB1 взаимодействует с β-катенином и связан с опухолеобразованием. Повышенный уровень экспрессии SATB1 ассоциирован с более низкой выживаемостью пациентов с КРР. SATB2, по-видимому, играет обратную роль.

Статин почти не повлиял на протеом клеток, что соотносится с его высокой специфичностью. Однако некоторые белки все же экспрессировались не так активно. Они относились к Wnt/β-катениновому, EGFR и TGF-β сигналингу и были связаны с опухолеобразованием. Так, снизились уровни белков β-катенина, AXIN 2, TCF4 и PCAF. Уровень белка SATB1 снизился, а SATB2 — не изменился. При добавлении к клеткам мевалоната эффект статина нивелировался.

Далее авторы получили сфероиды из клеток КРР и оценили маркеры эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) и мезенхимально-эпителиального перехода по сравнению с двумерными клеточными культурами. Для сфероидов характерен более активный ЭМП (выше экспрессия виментина и ниже — E-кадгерина) и более выраженная экспрессия SATB1.

Сфероиды обработали симвастатином, в результате те начали распадаться. В клетках повышался уровень экспрессии эпителиального маркера E-кадгерина и снижался уровень виментина. При введении статина мышам, несущим клетки КРР, было показано, что размеры опухолей снижались.

Статины могут повышать выживаемость при некоторых видах лейкозов