Стресс индуцирует воспаление в префронтальной коре при волчанке

Системная красная волчанка (СКВ) — серьезное аутоиммунное заболевание, при котором наблюдается множественное поражение органов, включая воспаление в центральной нервной системе (ЦНС). Нейропсихиатрическая СКВ (НПСКВ) — одна из наиболее тяжелых форм этого заболевания, которая характеризуется рядом симптомов от смены настроения до психоза и делирия. Известно, что стресс повышает риск развития аутоиммунных заболеваний и вовлечен в их обострение. Но его роль в патогенезе НПСКВ мало изучена.

Чтобы разобраться в этом вопросе, исследователи из Университета Хоккайдо мешали спать мышам линии MRL/lpr, воспроизводящим симптоматику волчанки. Чтобы спровоцировать стресс в организме грызунов, их помещали в клетки с крутящимся колесом в течение двух недель. Полученные наблюдения сравнили с контрольными мышами MRL/MpJ, которые также были выведены для изучения аутоиммунных заболеваний, но демонстрировали повышенную способность к регенерации. После авторы подвергли животных поведенческим тестам, а также провели иммуногистохимический анализ тканей мозга и секвенировали РНК с целью оценить эффект стресса.

Недостаток сна действительно вызвал стресс у грызунов: в их крови возрос уровень гормона кортикостерона. Однако экспериментальные мыши MRL/lpr оказались менее тревожными в поведенческих тестах, чем MRL/MpJ, а также выспавшиеся собратья по линии. Оказалось, анксиолитический эффект (снижение стресса) был опосредован нейронами медиальной префронтальной коры (мПФК), которые были аномально активны у грызунов MRL/lpr, подвергнутых стрессу.

Согласно транскриптомному анализу клеток мПФК, стресс повлиял на экспрессию 509 генов, связанных с активацией микроглии, у мышей MRL/lpr. Так, активность была повышена у генов H2-Eb1, Nos2, Il12b и Fcgr4, активирующих микроглию, и снижена у ингибирующих генов Arg1, Nr4a3 и Treml4. В частности, ген Il12b кодирует субъединицу интерлейкинов IL12 и IL23, которые вовлечены в развитие воспаления. Содержание этих цитокинов было высоким в спинномозговой жидкости мышей. Блокирование сигнальных путей IL12 и IL23, как и ингибирование вовлеченной в них тирозинкиназы 2 подавляло анксиолитический эффект и активацию микроглии в мПФК, вызванных стрессом у мышей MRL/lpr.

Важной частью работы стало измерение уровня интерлейкинов в спинномозговой жидкости, а также визуализация головного мозга у людей с НПСКВ и без. Ученые обнаружили значительно более высокий уровень IL12 и IL23 в спинномозговой жидкости у пациентов с НПСКВ. Для мПФК была характерна выраженная атрофия. Авторы заключают, что результаты, полученные на мышиных моделях, могут быть применимы к людям.

По мнению исследователей, интерлейкины IL12 и IL23 можно использовать в качестве маркеров при диагностике НПСКВ, а также как новую мишень для терапии этого заболевания.