Свинохвостую макаку можно использовать как модельное животное для изучения двух геморрагических вирусов

Вирус Кьясанурской лесной болезни (Kyasanur Forest disease virus, KFDV) и близкий к нему вирус геморрагической болезни Альхурма (Alkhurma hemorrhagic fever virus, AHFV) относятся к флавивирусам и переносятся клещами. У человека они вызывают тяжелую геморрагическую лихорадку. Патогенез обеих инфекций изучен не до конца. Расширение ареала распространения вирусов и увеличение частоты заболеваемости, особенно KFDV на юго-западе Индии, делают необходимым детальное изучение этих вирусов с прицелом на разработку терапии и вакцин.

Для всестороннего изучения патогенов необходимо создать адекватную модель вызываемых ими заболеваний на лабораторных животных. Попытка использования мышей в качестве модельных животных для лихорадок, вызываемых KFDV и AHFV, не увенчались успехом. Несмотря на то, что лабораторные мыши нескольких повсеместно используемых линий заражаются KFDV и AHFV и даже проявляют неврологические признаки заболеваний, геморрагические проявления у них отсутствуют. Попытки моделирования заболеваний, вызываемых KFDV и AHFV, на хомячках, хорьках и морских свинках также не позволили успешно воспроизвести на этих животных полную клиническую картину, проявляющуюся у людей. Более крупные лабораторные животные, такие как макака-резус и ряд других приматов, также не могут служить адекватной моделью указанных заболеваний, поскольку у них не развивается геморрагическая составляющая инфекций. Причиной неполного развития инфекций у приматов может служить наличие белка TRIM5, который препятствует размножению KFDV. TRIM5 блокирует работу вирусных протеазы и РНК-хеликазы.

Авторы нового исследования, опубликованного в PLoS Pathogens, показали, что геморрагические лихорадки, вызываемые KFDV и AHFD, можно во всей полноте симптомов воспроизвести на свинохвостой макаке (Macaca nemestrina). У свинохвостой макаки в гене, кодирующем TRIM5, произошла вставка ретротранспозона. В результате белковый продукт этого гена лишился домена, необходимого для взаимодействия с вирусными белками. На его место встал циклофилин А (в работе такой белок назван TRIM-Cyp.

В экспериментах in vitro было показано, что клетки HEK293, экспрессирующие TRIM-Cyp, успешно поддерживают репликацию KFDV, в отличие от клеток, экпрессирующих TRIM5 макаки-резуса. В in vivo эксперименте свинохвостых макак заражали KFDV и AHFV комбинированным способом: с помощью подкожной и внутривенной инъекций. Симптомы инфекции у макак соответствовал таковым у человека. В частности, наблюдалось носовое кровотечение — признак геморрагии и нарушения работы желудочно-кишечного тракта. Вероятно, такую картину инфекций у свонохвостой макаки обеспечивает именно отсутствие полноценного функционального белка TRIM5.

Транскриптомный анализ клеток крови свинохвостных макак, инфицированных KFDV или AHFV, показал, что геморрагическая лихорадка обусловлена нарушениями в системе свертывания крови. При инфекции, вызванной KFDV, эти нарушения выражены сильнее, чем при инфицировании AHFV.