Т-клетки используют коингибиторный рецептор TIGIT для восстановления тканей после вирусной инфекции

Коингибиторные рецепторы — важный компонент иммунной системы, который помогает ей уничтожать патогены, не повреждая собственные ткани. Примером такого рецептора является TIGIT (T cell immunoglobulin and ITIM domain). Он подавляет активность эффекторных T-лимфоцитов, участвует в формировании толерантности дендритных клеток, а также экспрессируется на регуляторных Т-клетках (Treg) и усиливает их иммуносупрессивную активность. Ранее было показано, что ингибирование TIGIT у мышей делает их более подверженными аутоиммунным заболеваниям, но активирует противоопухолевый иммунитет. Кроме того, в моделях вирусных инфекций, таких как вирусный лимфоцитарный хориоменингит (LCMV) и грипп, TIGIT не влиял на способность организма контролировать вирус, но способствовал ограничению зоны иммуноопосредованного повреждения тканей. В последние годы также появились свидетельства того, что Treg участвуют в регенерации поврежденных тканей (скелетной мускулатуры, паренхимы легкого, нервных волокон) и препятствуют развитию фиброза в очагах повреждения.

Чтобы разобраться, какую роль в защитной функции Treg играет TIGIT, международная команда ученых совместила эксперименты на мышах и транскриптомное профилирование T-лимфоцитов. Сравнивая мышей дикого типа и мышей с нокаутом гена Tigit (Tigit-KO), они показали, что у последних после заражения вирусом LCMV сильнее повреждалась печень (о чем свидетельствуют повышенные уровни печеночных аминотрансфераз, более выраженная инфильтрация иммунными клетками и повышение экспрессии маркеров апоптоза гепатоцитов), а также усиливалась сосудистая проницаемость в легких и почках. При этом само по себе заражение LCMV у мышей дикого типа не приводило к таким изменениям. В то же время уровни провоспалительных цитокинов и ответ естественных киллеров (NK-клеток) не менялись, что указывало на дополнительный, независимый от подавления иммунитета механизм протективного действия TIGIT.

Проанализировав транскриптомный профиль T-лимфоцитов из селезенки и легких подопытных мышей методом секвенирования РНК единичных клеток, ученые выявили повышение экспрессии Tigit на активированных T-клетках при заражении LCMV. При этом отмечалась коэкспрессия Tigit и генов, задействованных в репарации тканей: Tgfb1, Klf10, Batf и Areg (последний кодирует ростовой фактор амфирегулин, который связывается с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR)). Коэкспрессия Tigit и Areg обнаруживалась во всех субпопуляциях T-лимфоцитов, но в наибольшей степени в Treg, а также истощенных CD8-положительных T-клетках. Более того, экспрессия Areg оказалась зависима от Tigit: коэкспрессия этих молекул отмечалась не только на уровне мРНК, но и на уровне белков, а у Tigit-KO мышей и при блокировке TIGIT выработка Areg в ответ на вирусную инфекцию оставалась низкой.

Чтобы понять, какие клетки — Foxp3-положительные Treg или CD8-положительные T-лимфоциты — являются ключевыми для реализации защитных функций TIGIT, исследователи использовали технологию Cre-Lox для избирательного отключения Tigit в каждой из субпопуляций T-клеток. Они установили, что нокаут данного гена в Treg приводит к снижению экспрессии Areg, повышению проницаемости сосудов в различных органах и росту печеночных трансаминаз, в то время как нокаут в CD8-положительных T-лимфоцитах не вызывал существенных изменений.

Ученые также уточнили молекулярные механизмы, связывающие TIGIT и Areg. Они выяснили, что усиление синтеза Areg под действием TIGIT происходит при сопутствующей стимуляции T-клеточного рецептора (TCR) под действием аутоантигенов из поврежденных тканей и костимулирующем влиянии цитокинов. Изучив результаты транскриптомного анализа, они также выявили транскрипционные факторы, являющиеся частью репаративной сигнатуры и задействованные в стимуляции выработки Areg. Ключевыми оказались транскрипционные факторы HIF1α и Blimp-1, причем только последний зависел от TIGIT. Исследователи также установили, что TIGIT-положительные Treg, участвующие в репарации тканей, по репертуару TCR и другим маркерам отличаются от «классических» тканевых Treg и, по всей видимости, представляют собой отдельную субпопуляцию.

По словам Николь Жоллер, профессора иммунологии из Университета Цюриха и руководительницы исследования, полученные результаты могут иметь важное значение для разработки методов лечения хронических ран и таких состояний, как цирроз печени. «Потенциально мы можем активировать TIGIT, чтобы усиливать процессы регенерации», — комментирует она.

Рециркулирующие регуляторные Т-клетки способствуют регенерации тимуса