Т-клетки сытого человека лучше борются с инфекцией

Т-клетки получают дополнительные преимущества, когда их хозяин поел, и, как показали эксперименты на мышах и людях, инфекция безопаснее, если она произошла после еды. Если врачи начнут принимать во внимание, когда и что в последний раз ел пациент или донор клеток, это может повысить эффективность иммунной терапии и вакцинации.

Функция Т-клеток тесно связана с метаболизмом, так как они должны активно делиться при встрече с антигеном. В то же время очевидно, что период после приема пищи (постпрандиальное состояние) характеризуется ростом концентрации питательных веществ в крови; для глюкозы этот период составляет четыре часа, для липидов — около шести. Было показано, что относительные количества промежуточных продуктов метаболизма влияют на транскрипционное перепрограммирование, инициацию трансляции, посттрансляционные модификации и эпигенетическое ремоделирование Т-клеток. Известно также, что возобновление питания после голодания резко усиливает активность миелоидных и лимфоидных клеток иммунной системы при некоторых заболеваниях. Но оставалось неясным, влияет ли уровень питательных веществ в крови во время инфекции на долгосрочные характеристики иммунного ответа.

Авторы статьи в Nature получили CD3+ Т-клетки (к ним относятся как CD4+ Т-хелперы, так и цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты) из периферической крови здоровых доноров до первого приема пищи утром, после ночного голодания, а потом еще раз через шесть часов, в течение которых участники могли есть что хотели.

Всего за шесть часов метаболический профиль Т-клеток существенно изменился. После еды повысилась способность CD8+ Т-клеток к поглощению глюкозы и липидов, увеличилась количество митохондрий, активировались окислительный метаболизм, гликолиз и продукция АТФ. Улучшилось также их функциональное состояние: они секретировали больше интерферона-гамма и фактора некроза опухолей. Эти отличия сохранялись после активации клеток in vitro в течение 7 дней. Примечательно, что среди «сытых» активированных CD8+ Т-клеток было больше клеток памяти (долгоживущие клетки, которые могут пролиферировать при повторной встрече с антигеном). Таким образом, приток питательных веществ повышал способность Т-клеток реагировать на угрозы.

Аналогичные характеристики иммунных клеток авторы получили на мышах, которые имели свободный доступ к корму или голодали в течение 12 часов. Затем они провели эксперимент, в котором сравнили защитные свойства «сытых» и «голодных» цитотоксических Т-клеток. Для этого взяли мышей линии OT-I, чьи CD8+ Т-клетки распознают определенный пептид белка овальбумина — их удобно использовать для изучения активности этих клеток в организме. Мышей OT-I лишали пищи или кормили в обычном режиме, затем их CD8+ Т-клетки в соотношении 1:1 вводили обычной мыши, которую заражали модифицированным вирусом осповакцины, кодирующим овальбумин. Такой перенос позволял исключить влияние других факторов, связанных с питанием и голоданием, кроме метаболизма Т-клеток. Но даже при переносе в одного и того же реципиента на 11-й день после инфекции «сытые» клетки размножались активнее «голодных». На 45-й день они существенно превосходили по численности «голодные» клетки. Эффект наблюдался по крайней мере до 40 недель после заражения, в «сытых» Т-клетках также были повышены содержание нейтральных липидов и масса митохондрий.

Еще один ряд экспериментов показал, что изменение фенотипа Т-клеток может быть вызвано липидами сыворотки крови (в частности, хиломикронами — особым классом липопротеиновых частиц; у людей в плазме натощак присутствуют преимущественно липопротеины очень низкой плотности, секретируемые печенью, а хиломикроны образуются после еды).

Не удалось выявить транскриптомных или эпигенетических сигнатур, связанных с «сытыми» и «голодными» наивными Т-клетками. Но протеомный анализ методом масс-спектрометрии показал активацию трансляции белков в «сытых» клетках. Авторы предположили, что хиломикроны усиливают трансляцию mTORC1-зависимым образом, и это позволяет Т-клеткам быстрее активироваться в ответ на инфекцию.

Практически важный вопрос — может ли диета изменить активность терапевтических клеток, например, CAR T-клеток, которые применяются для лечения рака. Эксперименты подтвердили, что клетки, полученные от мышей или людей, которые поели, обладали большей противораковой активностью, чем «голодные» клетки.

«Наши результаты показывают, что иммунная система чрезвычайно чувствительна к быстрым изменениям системного метаболизма, так что статус организма по питательным веществам на момент активации Т-клеток может оказывать существенное функциональное воздействие на долгосрочные иммунные реакции. Липиды, поступающие с пищей, быстро перепрограммируют клетки, усиливая функцию митохондрий, а также подготавливая трансляционный аппарат для поддержки начальной пролиферации и дифференцировки в эффекторные клетки памяти», — говорится в статье.

Авторы планируют определить компоненты рациона, которые способствуют этому эффекту. В данном эксперименте питание участников не контролировали, но в этом есть и преимущество: эффект наблюдался у всех, независимо от того, что они ели на завтрак и после завтрака.

Т-клетки в опухоли накапливают липиды вместо их утилизации и снижают свою активность