Таргетирование дормантных раковых клеток снижает риск рецидива при раке груди

Более 600 тысяч людей умирает от рака груди в мире каждый год. Хотя большая часть диагнозов ставится на ранней стадии заболевания, поддающейся лечению, у 20-30% пациентов позже возникают отдаленные метастазы, связанные с минимальным остаточным заболеванием — небольшим количеством отдельных дормантных клеток рака (DTC), остающихся в организме после удаления первичной опухоли. DTC могут сохранять жизнеспособность на протяжении десятилетий, в частности, в костном мозге. Авторы статьи в Nature Medicine показали, что DTC в организме можно уничтожать через воздействие на аутофагию и сигнальные пути mTOR, и это значительно повышает выживаемость у пациентов с раком груди.

В преклинических исследованиях ученые использовали мышиную модель остаточного заболевания при раке груди. Животным трансплантировали раковые клетки, у которых экспрессия HER2 (основного драйвера роста опухоли) методами генетической инженерии связана с присутствием в среде доксициклина. После развития опухоли мыши прекращаюти получать доксициклин, что приводит к отмиранию первичной опухоли, но в организме остается популяция дормантных клеток.

Ранее опубликованные исследования, в том числе самих авторов новой статьи, показали, что DTC задействуют для выживания процессы аутофагии и сигнальные пути mTOR. Поэтому исследователи выбрали для тестирования хлорохин (CQ), рапамицин (RAPA), гидроксихлорин (HCQ) и эверолимус (EVE). CQ и HCQ являются ингибиторами аутофагии, в то время как RAPA и EVE ингибируют сигнальные пути mTOR. CQ и RAPA — более мощные препараты, однако высокотоксичные людей — были использованы только для доклинических исследований. Менее токсичные HCQ и EVE одобрены для применения на людях.

На мышиных моделях все четыре препарата, а также комбинации CQ+RAPA и HCQ+EVE увеличивали время до рецидива заболевания. Во всех случаях хроническое лечение (36 недель) оказалось наиболее эффективным, в то время как разницы между курсами в 3 и 9 недель не наблюдалось. Эффект от комбинированной терапии HCQ+EVE не был значимо лучше, чем от терапии только EVE. У мышей, получавших RAPA, EVE или HCQ+EVE также значительно снижалось число DTC между 3 и 9 неделями терапии, в то время как в группах CQ, HCQ и контроля число дормантных клеток, наоборот, росло (при этом их число в группах CQ и HCQ все же было меньше, чем в контрольной группе).

В клинической части исследования принял участие 51 пациент с DTC в костном мозге. Участников рандомизировали в четыре группы: получавшие HCQ (15 пациентов), EVE (15 пациентов), HCQ+EVE (8 пациентов), а также получавшие HCQ+EVE после трех месяцев наблюдения без назначения терапии (13 пациентов).

Прежде всего клиническое исследование должно было ответить на вопрос, возможно ли провести полных шесть циклов терапии. Только один пациент в группе HCQ+EVE прекратил лечение по протоколу в связи с серьезными побочными эффектами, связанными с HCQ (повышенный уровень креатинкиназы и пониженное число нейтрофилов); этот пациент продолжил получать EVE. Еще пять пациентов прекратили лечение в связи с менее серьёзными побочными эффектами. Всего полный курс лечения завершили 14 из 15 (93%) пациентов в группе HCQ, 12 из 15 80% в группе EVE, и 19 21 (90%) в группе комбинированной терапии. Двадцати трем пациентам потребовалась модификация протокола лечения (задержка администрации или снижение дозы). Большинство побочных эффектов были легкими или средней степени тяжести, ожидаемыми для препаратов. Угрожающих жизни побочных эффектов не наблюдалось.

После трех циклов лечения среднее число DTCs в сравнении с группой наблюдения снизилось на 80%, 78% и 87% для групп HCQ, EVE и HCQ+EVE соответственно. После шестого цикла снижение для всех групп превышало 90%. Расчётный процент пациентов, полностью свободных от DTCs составил 43% для группы наблюдения, 83%, 81% и 88% для групп HCQ, EVE и HCQ+EVE. Вероятность того, что комбинированная терапия окажется эффективнее отдельных препаратов, после трёх циклов составила 69% с расчетным повышением эффективности 39% и 42% против HCQ и EVE соответственно. В то же время комбинированная терапия была значительно более токсична — 52% пациентов требовалась задержка администрации курса лечения, 43% — снижение дозировки.

Медиана времени наблюдения составила 41,5 месяца. Трехлетняя выживаемость без рецидива для групп HCQ, EVE и HCQ+EVE достигла 91,7%, 92,9% и 100% соответственно. Наличие или отсутствие DTC значительно влияло на риск рецидива — трехлетняя выживаемость без рецидива для пациентов без обнаруженных после шестого цикла DTC составила 100% против 86% для пациентов с обнаруженными DTC.

Таким образом, воздействие на механизмы выживаемости дормантных раковых клеток позволяет безопасно их уничтожить, что значительно снижает риск рецидива заболевания. Исследования на больших выборках могут подтвердить эффективность такого подхода. Его внедрение в клиническую практику может помочь снизить смертность от рака груди, а также уменьшить стресс для пациентов, живущих в ожидании рецидива.

Радиотерапия снижает риск рецидива рака молочной железы в течение 10 лет после операции