У пациентов с шизофренией найдены особые аутоантитела

Патологические механизмы развития шизофрении не до конца ясны, однако специалисты считают это заболевание гетерогенным. Генетические исследования выявили некоторые локусы и гены, ассоциированные с повышенным риском развития шизофрении. Так, был выделен ген неурексин 1α (NRXN1α). NRXN1α — это пресинаптическая молекула адгезии, которая взаимодействует с постсинаптическими молекулами адгезии, такими как нейролигины (NLGN). Помимо шизофрении, мутации в этом гене могут быть факторами риска расстройств аутистического спектра и умственной отсталости.

Исследователи подозревают, что свою роль в патогенезе шизофрении играют аутоантитела. Так, аутоантитела к мембранным молекулам нервной системы были обнаружены у пациентов с энцефалитом. В новой работе японские ученые искали аутоантитела к синаптическим мембранным молекулам. Они обнаружили аутоантитела к NRXN1α, протестировав плазму крови 387 пациентов с шизофренией и 362 здоровых контроля.

Для поиска аутоантител в клетках HeLa экспрессировали NRXN1α человека и EGFP. У восьми пациентов с шизофренией были найдены аутоантитела к NRXN1α. У здоровых контролей таких антител не было. Также у шести из восьми пациентов аутоантитела были найдены в спинномозговой жидкости. Эти аутоантитела также реагировали с молекулой NRXN1α, которую экспрессировали первичные нейроны в культуре и в коре мозга мышей.

Пациентов, у которых были найдены аутоантитела, не отличала какая-то особая симптоматика. Более того, в их анамнезе не было общих заболеваний, таких как рак или аутоиммунные болезни.

С помощью укороченных форм NRXN1α авторы идентифицировали эпитоп, распознаваемый антителами. Он находился внутри домена LNS6. В то же время идентифицированные антитела не взаимодействовали с другими молекулами с таким доменом — NRXN3α или CASPR2.

NRXN1α экспрссируется на высоком уровне в нервной системе, в том числе у мышей. NRXN1α взаимодействует с NLGN через домен LNS6 . Поэтому авторы предположили, что аутоантитела препятствуют этому взаимодействию. Действительно, взаимодействия NRXN1α-NLGN1 и NRXN1α-NLGN2 были подавлены как in vitro, так и in vivo у мышей. Последний факт установили, вводя аутоантитела в спинномозговую жидкость мышей. Более того, аутоантитела изменяли электрофизиологические свойства синапсов.

Взаимодействие NRXN1α с NLGN важно для формирования и поддержания синапсов. На мышах, получивших аутоантитела пациентов, авторы продемонстрировали, что нарушение взаимодействия NRXN1α с NLGN снижает число синапсов в коре.

Поведенческие анализы продемонстрировали, что введение аутоантител от пациентов снижало когнитивные функции мышей в Y-лабиринте, более того, у них были выявлены и другие нарушения поведения, включая социального. При этом эти изменения не затронули память или уровень агрессии.

Таким образом, авторы идентифицировали новые аутоантитела у пациентов с шизофренией. Введение их мышам нарушало взаимодействие NRXN1α-NLGN1 и NRXN1α-NLGN2, снижало количество синапсов и влияло на поведение. По мнению авторов, их можно рассматривать как терапевтическую цель или биомаркер в некоторых случаях заболевания.

Некоторые аутоантитела ассоциированы с более легким течением COVID-19