Ученые перехватили послания от Т-хелперов антигенпрезентирующим клеткам

Когда клетки иммунитета сталкиваются с антигенами или маркерами рака, они мобилизуются для иммунного ответа. Для этого им необходимо поддерживать между собой связь. Ключевые участники иммунного ответа — Т-хелперы и антигенпрезентирующие клетки (АПК, в том числе дендритные клетки и B-лимфоциты). Т-клетки и АПК образуют между собой короткоживущие иммунные синапсы, или супрамолекулярные активационные кластеры (SMAC). для обмена информацией. Т-клеточный рецептор (ТКР) взаимодействует с главным комплексом гистосовместимости АПК, с которым также связан антиген. Однако в иммунном синапсе происходит не только презентация антигена Т-хелперам, но и обратная активация: Т-хелпер оказывает влияние на процессы, происходящие в АПК, в том числе на продукцию антител и цитокинов. Так, рецептор CD40, расположенный на АПК, связывается со своим лигандом, CD40L (он же CD154), на поверхности Т-хелпера.

Помимо взаимодействия рецепторов, в иммунном синапсе идет направленная доставка цитокинов, экзосом, содержащих нуклеиновые кислоты, а также TCR-обогащенных внеклеточных везикул, которые отпочковываются в синаптическую щель от Т-клеток и переносят ТКР к АПК, — эти везикулы называют синаптическими эктосомами.

Группа Майка Дастина, профессора института ревматологии Кеннеди (Оксфордский университет) исследовала белковый состав мембран эктосом и механизм их высвобождения. Для этого Т-хелперы инкубировали на плоском липидном бислое со встроенным лигандом Т-клеточного рецептора, белком ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1, также CD54, молекула клеточной адгезии). Это вызвало у них образование синаптических эктосом, которые затем изучали с помощью проточной цитометрии, масс-спектрометрии, иммунофлуоресцентного мечения и микроскопии сверхвысокого разрешения dSTORM.

Если в липидном бислое присутствовал рецептор CD40, то в мембранах эктосом повышалось число молекул CD40L; был также зафиксирован и рост концентрации Т-клеточного рецептора ICOS в ответ на присутствие его лиганда (ICOSL, действует как костимулирующий сигнал для секреции цитокинов и пролиферации Т-клеток).

Кроме того, эктосомы содержали в высоких концентрациях тетраспанины, сигнальные белки и транспортные белки семейства ESCRT (последние, по-видимому, отвечают за формирование эктосом). Микроскопия сверхвысокого разрешения показала, что микрокластеры CD40L располагаются на поверхности эктосом отдельно от других белков.

Таким образом, эктосома, содержащая CD40L, несмотря на свои небольшие размеры, сохраняет способность Т-хелпера активировать созревание дендритной клетки и продукцию цитокинов. «Это исследование показало, что формирование и состав эктосом напрямую зависит от межмолекулярных взаимодействий в ходе иммунного синапса, и оно существенно повлияет на понимание механизмов межклеточных коммуникаций, — считает доктор один из ведущих авторов работы Дэвид Салиба. — Освоение этого нового знания — очень важный шаг в развитии методов терапии, формирующих иммунный ответ».