Уровень провоспалительных моноцитов в крови зависит от работы нейронов, контролирующих аппетит

Все больше исследований посвящено связи голода и насыщения с работой иммунной системы. При этом остается неясным, что служит ключевым регулятором — доступность питательных веществ или сигналы от нейронов, задействованных в формировании чувств голода и сытости. Эти ощущения возникают благодаря работе центрального меланокортинового пути. В него входят расположенные в гипоталамусе нейроны, вырабатывающие агути-родственный пептид (AgRP), и нейроны, продуцирующие проопиомеланокортин (POMC). Первые активируются при дефиците энергии и стимулируют поиск и потребление пищи, а вторые, напротив, тормозят его, когда активируются при поступлении достаточного количества энергии.

Чтобы выявить ключевой механизм, связывающий питание с иммунной системой, ученые из Великобритании и Италии использовала генетически модифицированных мышей, AgRP- и POMC-нейроны которых несут рецептор, активируемый исключительно синтетическим лигандом (DREADD) — hM3Dq. Он активируется клозапин-N-оксидом (CNO), поэтому в такой системе можно управлять непосредственно центральными элементами меланокортинового пути. Для ингибирования AgRP-нейронов исследователи экспрессировали в них легкую цепь столбнячного токсина (TeTLC) с помощью системы Cre-LoxP-рекомбинации — это подавляло выброс нейротрансмиттеров в синаптическую щель.

Внутривенное введение CNO активировало AgRP-нейроны, после чего в периферической крови мышей снижалось количество циркулирующих моноцитов с высоким уровнем гликопротеина Ly6C на поверхности (Ly6C^Hi-моноцитов) и эозинофилов. Субпопуляция Ly6C^Hi-моноцитов дает начало Ly6C^Hi-макрофагам, обладающим провоспалительными и профибротическими свойствами — в противоположность Ly6C^lo-макрофагам. Количество других лейкоцитов при этом оставалось неизменным. Эффект длился не менее 4 часов и был аналогичен изменениям состава циркулирующих иммунных клеток, наблюдаемым при 20-часовом «естественном» голодании (как у мышей, так и у людей). При «естественном» голодании также отмечалась активация AgRP-нейронов — это оценивалось по увеличению экспрессии FOS, маркера нейрональной активации. Исследователи предполагают, что снижение уровня Ly6C^Hi-моноцитов в периферической крови связано с задержкой выхода из костного мозга либо с усиленным хоумингом (возращением), так как при активации AgRP-нейронов количество Ly6C^Hi-моноцитов в костном мозге увеличивалось. Более длительное (30 часов) «естественное» голодание сокращало и другие популяции лейкоцитов. Этот эффект удалось воспроизвести искусственно — путем дополнительной стимуляции CNO AgRP-нейронов у голодных мышей и при стимуляции AgRP-нейронов оптогенетическими методами.

В то же время стимуляция POMC-нейронов повышала уровень циркулирующих Ly6C^Hi-моноцитов у голодных мышей — такой же эффект отмечался при кормлении. Интересно, что при одновременном кормлении мышей и стимуляции AgRP-нейронов уровень Ly6C^Hi-моноцитов не увеличивался. Это свидетельствует о ведущей роли нейронных контуров в регуляции лейкоцитарного состава периферической крови.

Далее ученые ингибировали активность AgRP-нейронов с помощью TeTLC. Если еда постоянно находилась в доступе, пищевое поведение и масса тела таких мышей не отличались от контрольных. Однако, когда мышей с подавленными AgRP-нейронами временно лишали пищи, они не проявляли признаков повышенного аппетита при последующем кормлении. При 20-часовом «естественном» голодании у таких мышей не отмечалось снижения уровня Ly6C^Hi-моноцитов, что подтверждает ключевую роль этих нейронов в контроле пропорций моноцитов при отсутствии пищи.

Известно, что выход Ly6C^Hi-моноцитов из костного мозга обусловлен эффектом хемокина CCL2. В данном исследовании 20-часовое голодание и «искусственная» активация AgRP-нейронов приводили к снижению уровня CCL2 в крови. Его уровень в печени не снижался, однако с учетом данных о том, что секретируемые печенью вещества влияют на выработку CCL2 в костном мозге, ученые сосредоточились на изменении транскриптома гепатоцитов при стимуляции AgRP-нейронов. Они обнаружили ингибирование пути mTOR, активность которого повышает уровень CCL2. Обратный эффект отмечался при активации POMC-нейронов. Чтобы подтвердить роль mTOR, исследователи селективное подавляли ген гамартина (негативного регулятора mTOR) — при этом активация AgRP-нейронов не приводила к подавлению mTOR-сигналинга и снижению уровня CCL2. Также обнаружилось, что влияние AgRP-нейронов на функцию печени связано с уменьшением активности симпатической нервной системы. Исследователи установили, что иммуномодулирующее действие AgRP-нейронов осуществляется через их влияние на нейроны, экспрессирующие рецептор меланокортина 4 (MC4R), и через повышение уровня эндогенных глюкокортикоидов, причем эти механизмы действуют синергично.

Несмотря на то, что ученым еще предстоит уточнить механизм влияния голодания на уровень моноцитов (в частности, влияние печени на выработку CCL2), полученные результаты уже сейчас указывают на ведущую роль активности нейронов, а не доступности питательных веществ, в этом процессе. Полученные данные объясняют противовоспалительную функцию AgRP-нейронов и могут быть использованы для лечения кахексии у онкологических пациентов (сильного истощения, связанного в том числе с повышенным уровнем CCL2).

Кетодиета защищает мышей от аутоиммунного энцефаломиелита