В мозге людей с шизофренией нарушается циркадная экспрессия генов

Помимо классических симптомов (распад мыслительных процессов и эмоциональных реакций), шизофрения также вызывает нарушения цикла сна-бодрствования и других циркадных ритмов. Однако до сих пор не было ясно, затронуты ли молекулярные ритмы и в мозге. «Наше исследование впервые показывает, что это заболевание вызывает значительные нарушения суточного ритма включения и выключения генов, и дает нам возможность понять его на молекулярном уровне», — утверждает руководитель исследования Колин Маккланг, профессор психиатрии факультета медицины университета Питтсбурга.

Исследователи использовали постмортальные образцы мозга и учитывали время смерти, чтобы определить, когда экспрессировались те или иные гены. Для подтверждения эффективности этого подхода они проанализировали данные РНК-секвенирования 104 контрольных индивидов (образцы были получены в университете Питтсбурга и Школе медицины Маунт-Синай). Оказалось, что 19% выявленных ими генов экспрессировались ритмически, и многие из них играли важные роли в регуляции циркадных ритмов (PER1, PER2, DBP, CIART и др.). Эти данные согласуются с данными других исследований.

Затем исследователи сравнивали 46 образцов, полученных от больных шизофренией, с 46 контрольными образцами, подходящими по возрасту, полу и другим критериям; все индивиды были младше 65 лет, для всех было известно время смерти. Исследователи выяснили, что в этих группах присутствует 707 генов с ритмичной экспрессией, но только 31 из них совпадают у опыта и контроля.

Ритмично экспрессирующиеся гены у контрольных образцов были вовлечены в регуляцию циркадных ритмов, тогда как у образцов шизофренического мозга — в пути, связанные с окислительным фосфориллированием и работой митохондрий. Некоторые ключевые гены циркадных ритмов, такие как CIART, PER1 и CRY1, сохранили ритмичность экспрессии и у шизофреников, но с меньшей амплитудой.

Маккланг сравнила эти вариации экспрессии с работой бытовых электроприборов. «В нормальном доме — аналогия здорового мозга, — свет, например, включен только вечером, а холодильник должен работать круглые сутки, — объясняет она. — А мы увидели, что в мозге, поврежденном шизофренией, свет горит весь день, а холодильник выключают на ночь».

Исследователи дополнительно разделили образцы шизофренического мозга на две группы: умерших днем или ночью. Оказалось, что гены, которые экспрессировались у первой группы в момент смерти, — те же, что у контрольной группы, отличие экспрессии от контроля заметно лишь у тех, кто умер ночью. Эти гены с отличающейся экспрессией большей частью связаны с работой митохондрий, некоторые также участвуют в работе ГАМК-ергических нейронов. «Если бы мы посмотрели, работает ли холодильник днем, мы бы не увидели разницы; различия появляются, когда он выключается», — добавляет Марианна Сени, доцент кафедры психиатрии в школе медицины университета Питтсбурга.

Авторы исследования признают, что невозможно определить, насколько отличаются результаты, полученные на постмортальных образцах, от ситуации в живом мозге, тем не менее их данные достаточно интересны. В обсуждении результатов авторы отмечают, что наблюдаемые изменения экспрессии могут быть вызваны нейровоспалительными процессами, различиями в суточных ритмах деградации РНК или активности нейронов, а также воздействием лекарственных препаратов (антипсихотические препараты обычно принимают перед сном).