Возобновление питания после кратковременного голодания усиливает опухолеобразование

Существует много сведений о том, что кратковременное голодание, периодическое голодание и ограничение калорий продлевают жизнь и активируют регенерацию тканей у многих видов. Пока не совсем ясна роль стволовых клеток в этих процессах. В новой работе исследователи из США, Германии и Бразилии использовали мышиную модель, чтобы изучить эффект возобновления питания после голодания на регенерацию и опухолеобразование в кишечнике, опосредованные стволовыми клетками.

Кишечные стволовые клетки играют критически важную роль в процессе обновления эпителия кишечника в ответ на смену диеты. Стволовые клетки в основании крипт поддерживаются факторами роста и специальными сигналами, такими как WNT, NOTCH, BMP ингибиторы и EGF, но также реагируют и на факторы окружающей среды (например, микробиом и диету). Авторы показали, что возобновление питания усиливает регенерацию, обусловленную стволовыми клетками, а также опухолеобразование.

Для этого исследователи разделили мышей на группы: достаточное питание, голодание в течение 24 часов и возобновление питания после 24-часового голодания. При голодании мыши теряли 10–15% веса, но уже через день масса тела восстанавливалась.

Авторы оценили число клеток в S- и M-фазе, находящихся в криптах кишечника (стволовые клетки и клетки-предшественники). Пролиферация замедлялась в ходе голодания и активировалась при возобновлении питания. Голодание и возобновление питания в течение одного дня повышали способность стволовых клеток формировать органоиды. Через день после возобновления питания стволовые клетки активнее всего восстанавливали ткани после радиационного повреждения.

Голодание и возобновление питания влияли на сигнальные пути PI3K и mTORC1. Голодание снижало содержание глюкозы в крови на 50%; уровень возобновлялся через 30 минут после возобновления питания. Повышение уровня глюкозы стимулирует секрецию инсулина, а тот, в свою очередь, активирует PI3K–AKT и mTORC1 сигналинг. Активность mTORC1 была сильнее при возобновлении питания, чем при постоянном достаточном питании. Активация mTORC1 повышает способность крипт формировать органоиды при достаточном питании, а инактивация — подавляет. Таким образом, инсулин-PI3K–mTORC1 сигналинг повышает активность стволовых клеток при гомеостазе и при ранении.

Секвенирование РНК единичных стволовых клеток показало, что возобновление питание активировало программу стволовости в группе более примитивных стволовых клеток. При возобновлении питании повышаются уровни мРНК и белка OAT — митохондриального фермента, обычно экспрессирующегося в печени, кишечнике, мозге и почках. В кишечнике OAT вырабатывает аминокислоту орнитин, которая нужна для синтеза цируллина или полиаминов. Также активируется синтез белков в клетках крипт, стволовых клетках и клетках-предшестенниках после возобновления питания. Повышение уровня полиаминов способствует активации регенерации тканей кишечника и формированию органоидов.

Недавние исследования показали, что голодание тормозит образование опухолей кишечника. Однако возобновление питания активирует синтез белков через mTORC1-полиамин-сигналинг. Авторы предположили, что возобновление питания может усилить опухолеобразование в кишечнике мышей-носителей мутаций. Действительно, через день после возобновления питания число опухолей в тонком кишечнике было максимальным, но уже через три дня разница с контролем нивелировалась. То же было показано на органоидах.

Таким образом, возобновление питания после голодания активирует особую клеточную программу. Так, оно усиливает стволовость клеток кишечника и повышает способность к регенерации. Возобновление питания стимулирует PI3K–AKT–mTORC1 сигналинг в стволовых клетках, а также синтез белка в целом через активность mTORC1 и синтез полиаминов. Также при возобновлении питания может активироваться опухолеобразование, если клетки мутировали.

Три пятидневных цикла голодания снизили биологический возраст людей на 2,5 года