Возрастное повышение частоты ошибок при мейозе ооцитов связано с активностью мевалонатного пути

Известно, что второе деление мейоза у самок завершается во время периода половозрелости, и не до конца поделившийся ооцит может находиться в состоянии мейоза годами. Частота ошибок при делении «возрастных» ооцитов существенно превышает таковую у «молодых» клеток. Китайские ученые связали эту закономерность с активностью мевалонатного пути в фолликулярных клетках, окружающих ооцит. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Aging.

Авторы исследования исследовали динамические изменения в структуре хроматина и транскрипционном ландшафте с помощью методов Hi-C и SMART-Seq у ооцитов и фолликулярных клеток в различном возрасте. Анализу подвергли клетки старых и молодых мышей на разных стадиях мейоза: стадия роста ооцита (GO), полностью зрелый ооцит (FGO), метафаза I деления (MI) ооцита (MIO) и метафаза II деления ооцита (MIIO). Ооциты, взятые от возрастных мышей, отличались частыми анеуплоидиями и многими другими нарушениями. В том числе было выявлено патологическое снижение уровня экспрессии ряда генов, ассоциированных с мейозом. Кроме того, выяснилось, что в фолликулярных клетках, окружающих ооцит в MI фазе, у возрастных мышей снижена активность мевалонатного пути, который поставляет «строительные блоки» для биосинтеза изопреноидов, в том числе холестерина. Понижение в экспрессии ассоциированных с ним генов наблюдалось даже у самок среднего возраста..

Чтобы установить роль снижения активности мевалонатного пути в случае поздней беременности у человека, авторы изучили транскриптомы фолликулярных клеток на лютеинизирующей стадии у молодых (от 21 до 28 лет) доноров и доноров среднего возраста (от 38 до 45 лет), проходящих процедуру ЭКО. Во второй группе доноров нашли снижение активности мевалонатного пути в фолликулярных клетках. Кроме того, у них была выявлена повышенная экспрессия ряда генов, связанных с воспалением.

Дальнейшие исследования на мышах позволили установить, что у MI именно нарушения мевалонатного пути стоят за ошибками мейоза и появлением анеуплоидии. Это было продемонстрировано в экспериментах с мышиными фолликулярными клетками, у которых с помощью аторвастатина были подавлены гены мевалонатного пути MVK и GGPPS. В таких клетках фиксировались разнообразные нарушения мейоза. Более того, было установлено, что мевалонатный путь в ооцитах регулирует активность ассоциированных с мейозом генов через сигнальный путь EGF. Нарушения мевалонатного пути снижают EGF сигналинг и тем самым повышают риск анеуплоидии или иных мейотических ошибок.

Метаболические активаторы мевалонатного пути, такие как геранилгераниол или сама мевалоновая кислота, помогли обратить этот возрастной эффект. Их применение in vitro снижало частоту хромосомных аномалий при мейозе «возрастных» ооцитов.

Таким образом, авторы исследования установили механизм, повышающий частоту ошибок мейоза ооцитов с возрастом. Также они продемонстрировали, что дополнительное снабжение «возрастного» ооцита и его фолликулярных клеток метаболитами мевалонатного пути in vitro позволяет снизить частоту анеуплоидий и других дефектов мейоза.

Генетическое тестирование покажет происхождение анеуплоидии