Выключение «мусорной» ДНК превращает стволовые клетки в нейроны

В геноме млекопитающих содержится множество последовательностей, происходящих от древних ретровирусов. Ранее такие последовательности считали «мусорной» ДНК, не выполняющей никакой важной роли в клетке. Впрочем, к настоящему моменту накопилось достаточно свидетельств того, что «мусорная» ДНК на самом деле вовлечена во множество важнейших процессов как на уровне клетки, так и на уровне всего организма: она регулирует эмбриональное развитие человека, задействована в развитии некоторых опухолей и повреждении нервной ткани при рассеянном склерозе. Новое исследование ученых из Национальных институтов здравоохранения, опубликованное в PNAS, показало, что остатки последовательностей человеческого эндогенного ретровируса (HERV-K), сохранившиеся в геноме человека, играют важную роль в дифференцировке стволовых клеток в нейроны.

Исследователи работали с клетками крови здоровых доноров из Клинического центра при Национальных институтах здравоохранения, превращенными в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Ученые обнаружили, что на поверхности новоиспеченных стволовых клеток в больших количествах присутствует белок оболочки HML-2 ретровируса HERV-K, однако уровень вирусного оболочечного белка постепенно снижается во время дифференцировки. Дифференцировку стволовых клеток проводили в два этапа: на первом плюрипотентные стволовые клетки с помощью специальных белков превращали в коммитированные клетки-предшественницы нейронов, а уже из них на втором этапе получали зрелые нейроны.

Оказалось, что процесс дифференцировки можно существенно ускорить, если понизить уровень экспрессии HML-2 или обработать клетки антителами к нему. Усиление экспрессии HML-2, напротив, тормозило процесс дифференцировки стволовых клеток в нейроны. Исследователи выявили в плюрипотентных стволовых клетках два активных локуса, кодирующих полноформатный HML-2, и еще двенадцать активных локусов, кодирующих его укороченные формы. Они выяснили, что экспрессия HML-2 происходит преимущественно с локуса, расположенного на хромосоме 19. Важнейшим фактором активности этого локуса является метилирование ДНК, которое, вероятно, и опосредует «выключение» локуса HML-2 в нейронах.

Ученые показали, что влияние белка оболочки HERV-K на дифференцировку стволовых клеток в нейроны связано с взаимодействием HML-2 с другим поверхностным белком, CD98HC. Связывание HML-2 с CD98HC активирует сигнальный путь mTOR, стимулирующий пролиферацию, но не дифференцировку стволовых клеток, а также модулирует работу сигнального пути LPCAT1, отвечающего за эпигенетические изменения. Подавление экспрессии HML-2 с помощью малых интерферирующих РНК отрицательно сказывается и на экспрессии CD98HC. Исследователи показали, что три белка — HML-2, CD98HC и LPCAT1 — работают в одной связке друг с другом, что играет важную роль в дифференцировке нейронов в ходе эмбриогенеза.