Анализ редких вариантов выявил новый ген, связанный с возрастной потерей слуха

Возрастная потеря слуха (age-related hearing loss, ARHL) — наиболее распространенное сенсорное нарушение среди пожилых. Ранее в полногеномных исследованиях уже описали ряд генов, связанных с риском развития ARHL. Однако мало внимания уделялось анализу редких вариантов (частота минорного аллеля < 0,01). На прошлой неделе посвященную им работу опубликовали в European Journal of Human Genetics ученые из США. Они выявили новые гены, связанных с ARHL.

Исследование было проведено на данных из базы UK Biobank. В первичный анализ ученые включили примерно 169,5 тыс. человек европейского происхождения. Около 129 тыс. из них составили когорту первичного анализа и около 40 тыс. — репликационную когорту. Также был проведен совместный анализ на всей выборке (mega sample). В дополнительный репликационный анализ провели на вторичной когорте, которая состояла из 247тыс. человек и не пересекалась с первичной выборкой.

Анализ единичных однонуклеотидных генетических вариантов (rare single-variant association analysis) выявил четыре редких варианта, ассоциированных как минимум с одним из симптомов ARHL. Три из них находились в гене PDCD6 и один — в гене MYO6, который ранее уже ассоциировали с риском потери слуха. Анализ mega sample выявил также ассоциации ARHL с вариантами в генах SYNJ2 и FILIP1, однако для последнего ассоциация не подтвердилась в дополнительном репликационном анализе. Принимая во внимание факт, что вариант в FILIP1 находится в неравновесии по сцеплению с вариантом в MYO6, авторы пришли к выводу, что FILIP1 не ассоциирован с развитием ARHL.

Совокупный анализ редких вариантов 18 012 генов выявил ассоциации с ARHL для пяти из них: PDCD6, MYO6, KLHDC7B, TECTA, и EYA4. Анализ mega sample определил также ассоциации с генами GJB2 и PUS7L. Примечательно, что для последнего гена была показана предположительно защитная функция (негативная ассоциация с ARHL), т. е. выявленный вариант снижает риск потери слуха.

Для гена PDCD6 ранее не было описано связей с потерей слуха. По этой причине авторы решили изучить его более подробно. PDCD6 кодирует белок, участвующий в программируемой гибели клеток. Они провели in silico анализ баз РНК-данных для клеток внутреннего уха человека и мыши и выяснили, что у мышей PDCD6 экспрессируется во время эмбрионального развития в волосковых клетках и эпителии улитки, а также в спиральном ганглии. У человека экспрессия PDCD6 была обнаружена во всех тканях улитки и вестибулярного лабиринта.

Ученые также проанализировали ассоциации распространенных генетических вариантов с ARHL. Для некоторых генов, например, для KLHDC7B, были найдены как редкие, так и распространенные варианты, ассоциированные с потерей слуха. Авторы отмечают, что редкие варианты продемонстрировали значительно более сильные ассоциации. Из этого следует, что анализ редких вариантов может предсказать риск ARHL с повышенной точностью. Но так как данные были получены для индивидов европейского происхождения, для подтверждения роли выявленных генов в развитии заболевания необходимы дальнейшие исследования на других популяциях.

Полногеномный поиск ассоциаций выявил гены, ассоциированные с возрастной потерей слуха