AstraZeneca разрабатывает новый оральный препарат для контроля уровня липидов в крови

Нарушение метаболизма липидов повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому разработка новых препаратов для лечения дислипидемии — важная задача. Один из путей снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) — ингибирование PCSK9. Белок PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) участвует в регуляции клеточного цикла рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени. У человека повышение активности PCSK9 связано с гиперхолестеринемией, а потеря активности — со снижением уровня ЛПНП. В настоящее время для ингибирования PCSK9 используют моноклональные антитела и малые интерферирующие РНК, но такая терапия требует инъекций. Компания AstraZeneca разработала AZD8233 — препарат, который содержит антисмысловой олигонуклеотид к мРНК PCSK9 и предназначен для орального приема. Олигонуклеотид связан с N-ацетилгалактозамином (GalNAc) для лучшего проникновения в клетки печени.

Препарат AZD8233 выбрали после скрининга, проведенного на клетках, грызунах и макаках-крабоедах. Эффективность оценили при подкожном введении препарата трансгенным мышам, оверэкспрессирующим человеческий PCSK9. Концентрация препарата в печени повышалась, а уровни PCSK9 и ЛПНП в плазме снижались дозозависимо. Наличие GalNAc повышало эффективность олигонуклеотида в десять раз.

Мышам дикого типа подкожно вводили препарат с антисмысловым олигонуклеотидом к мышиному Pcsk9. Концентрация PCSK9 в плазме снизилась на 97%, общий холестерин — на 29%; холестерин, связанный с ЛПНП – на 67%; холестерин, связанный с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) — на 31%; триглицериды — на 75%; фосфолипиды, связанные с ЛПНП — на 72%; фосфолипиды, связанные с ЛПВП — на 31%.

Фармакокинетику изучали при подкожном введении препарата макакам-крабоедам. Период полураспада в печени составлял 17,6 дней.

При подкожном введении AZD8233 человеку концентрация PCSK9 в плазме тоже снижалась дозозависимо. Однократное введение 90 мг уменьшало концентрацию PCSK9 на 95%, эффект наблюдали в течение месяца. При этом холестерин, связанный с ЛПНП, снижался на 68%. Осталось ответить на вопрос, будет ли эффективным оральный прием AZD8233.

Крысам препарат вводили подкожно, а также методом, имитирующим оральный прием. Биодоступность в печени при «оральном» применении по сравнению с подкожным составляла 5,3%. В организме крыс AZD8233 неактивен, поэтому использовали антисмысловой олигонуклеотид к другому гену с теми же химическими модификациями, что и в AZD8233. Концентрация мРНК этого гена в печени снизилась не менее, чем на 73% и 78% при подкожном и «оральном» применении.

AZD8233 давали орально собакам породы бигль. Биодоступность препарата в плазме и почках составляла 1­–2%, в печени — 7%. Период полураспада препарата в печени, по оценке авторов, составлял 11,8 дней. AZD8233 хорошо переносился при ежедневном приеме в течение 28 дней. 

Высокие дозы препарата вводили подкожно и давали орально здоровым макакам-крабоедам ежедневно в течение 14 дней. Через семь дней концентрация PCSK9 снизилась больше, чем на 50%. К 14-му дню ингибирование было практически полным, а концентрация холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности, уменьшилась на 45–50%. Препарат хорошо переносился при всех дозах.

Ученые смоделировали эффект ежедневного орального приема AZD8233. Сомнения у них вызывает только биодоступность препарата; авторы предполагают, что она составит 5%. Если это так, то доза в 15 мг/день снизит концентрацию PCSK9 в плазме на 80%, а значит, оральное применение AZD8233 будет эффективно для человека.