Генная терапия, нацеленная на эндотелий сосудов, замедляет старение мышей

Нарушение функционирования сосудов — один из характерных признаков старения, но до сих пор не была ясна его роль в общей картине возрастных изменений. Чтобы исследовать эту роль, ученые из Китая создали модель раннего старения — прогерии Хатчинсона–Гилфорда — на мышах. Причина этого заболевания — мутация в гене Lmna, который кодирует белок ламин А; в результате мутации образуется укороченный вариант нормального белка — прогерин. Мыши, экспрессирующие такой белок, быстро стареют и раньше умирают; кроме того, у них изменено микроциркуляторное русло и нарушена неоваскуляризация. При этом эффект от введения мутации направленно в эндотелий (с помощью Cre-LoxP рекомбинации и специфичного эндотелиального промотора Tie2) был таким же, что и от введения мутации неспецифично — во все ткани.

Анализ транскриптома единичных клеток эндотелия показал, что при продукции прогерина гены воспалительного ответа транскрибировались активнее. Аналогично, стареющие эндотелиальные клетки вместо вазорелаксантов, выделяемых в норме, начинают продуцировать провоспалительные цитокины. Это увеличивает проницаемость интимы сосудов и стимулирует миграцию эндотелиальных клеток. В норме воспалительный ответ регулируется с помощью деацилазы Sirt7, однако прогерин взаимодействует с ней и дестабилизирует ее.

Эктопическая экспрессия Sirt7 (то есть экспрессия, не свойственная данному типу клеток или тканей в норме) может облегчить воспалительный ответ, вызванный прогерином в эндотелиальных клетках. Воспользовавшись этим, авторы проверили возможность генной терапии заболевания. Результаты оказались хорошими: введение аденоассоциированного вектора, нацеленного на эндотелий сосудов и кодирующего Sirt7, значительно смягчило проявления старения и практически вдвое увеличило продолжительность жизни мышей с моделью прогерии.

«Мы показали, что дисфункция эндотелия сосудов – это основной триггер системного старения, фактор риска для возрастных заболеваний, таких как атеросклероз, сердечная недостаточность и остеопороз. Молекулы, влияющие на эндотелий сосудов, могут быть хорошими кандидатами для лечения заболеваний, связанных с возрастом, и не только сердечно-сосудистых. Результаты генной терапии на основе SIRT7 также демонстрируют большой клинический потенциал как при прогерии, так и при применении против старения», — заключают авторы.