Кетогенная диета и ингибирование пути MNK–P-eIF4E тормозят рост опухоли

При голодании тело перестает использовать глюкозу в качестве источника энергии и переключается на кетоновые тельца. Голодание, диета и упражнения активируют различные клеточные сигнальные пути. До сих пор не до конца понятно, как голодание провоцирует изменения в генной экспрессии на уровне протеома и выработку кетоновых телец. Исследователи из США впервые показали роль фосфорилирования белка, связывающего кэп-структуры, — eIF4E (P-eIF4E) — на мышах.

Печень координирует перестройку метаболизма во время голодания. При этом общий уровень трансляции в печени снижается, как и экспрессия регулятора mTOR. Последний управляет синтезом белков через фосфорилирование RPS6K1 и eIF4E-связывающего белка 1 (4EBP1). Фосфорилирование eIF4E по серину 209 стимулирует его активность. Уровень P-eIF4E повышается через 24 часа голодания и снижается при кормлении. Киназой eIF4E является фермент MNK, его активность тоже повышается при голодании. Авторы предположили, что P-eIF4E может регулировать трансляцию при голодании и кормлении.

Исследователи использовали метод PolyRibo-seq, чтобы оценить уровень трансляции. Они подтвердили, что при голодании общий уровень синтеза белка снижается. Так, эффективность трансляции 983 генных продуктов значительно снизилась при голодании, включая митохондриальные белки рибосом. Однако трансляция 615 транскриптов активировалась. Это были гены липидного метаболизма и выработки кетоновых телец.

Авторы проверили, играет ли роль P-eIF4E в кетогенезе. Они получили мутантные eIF4E, которые нельзя фосфорилировать. Через 24 часа голодания мыши с таким eIF4E вырабатывали меньше β-гидроксибутирата (кетоновых телец). В то же время уровни глюкозы и инсулина, масса тела мышей с мутантным eIF4E и eIF4E дикого типа были сравнимы. Ингибирование P-eIF4E снижало кетогенез на 50%. Метод PolyRibo-seq подтвердил, что P-eIF4E влияет на изменение трансляции при голодании. Опыты с репортерными генами показали, что eIF4E регулирует трансляцию мРНК, связываясь с мотивами на 5′ UTR, такими как CERT или PRTE.

Но как голодание активирует путь MNK–P-eIF4E? При голодании в плазме повышается уровень свободных жирных кислот, которые действуют как сигнальные молекулы. Авторы предположили, что жирные кислоты могут активировать MNK–P-eIF4E при голодании. Для проверки они стимулировали мышиные гепатоциты жирными кислотами (пальмитиновой, олеиновой и линолевой). Действительно, кислоты активировали путь MNK–P-eIF4E. Такие же результаты получили in vivo. То есть при голодании в результате липолиза адипоцитов образуются жирные кислоты, которые активируют путь MNK–P-eIF4E в печени, контролирующий трансляцию кетогенных транскриптов.

При голодании активируется киназа AMPK. Ее фармакологическое ингибирование подавляет кетогенез при голодании у мышей дикого типа, но не у мышей с мутантным eIF4E. Таким образом, AMPK контролирует кетогенез через P-eIF4E (по крайней мере, частично). В частности, AMPK может фосфорилировать MNK. Жирные кислоты активирует AMPK.

Кетогенная диета предполагает потребление большого количества жиров и малого — углеводов. С началом диеты можно наблюдать фосфорилирование и активацию AMPK, а также повышение уровня P-eIF4E. Трансляция изменяется схожим образом при кетогенной диете и голодании.

Некоторые раки (например, рак поджелудочной) могут использовать кетоновые тельца в качестве альтернативного источника энергии. Авторы предположили, что рост рака поджелудочной при кетогенной диете зависит от активности P-eIF4E, который можно заблокировать ингибитором MNK (eFT508, томивосертиба). На мышах с ксенографтами было показано, что кетогенная диета и eFT508 подавляли рост опухоли поджелудочной железы, снижая доступность кетонов.

Кетогенная диета ингибирует колоректальный рак у мышей