Хламидия перепрограммирует клетку-хозяина для поглощения глутамина и запуска репликации

Облигатная внутриклеточная бактерия Chlamydia trachomatis является самым распространенным бактериальным возбудителем венерических болезней человека. Внутри клетки-хозяина бактерия находится в особой мембранной структуре, в которой и размножается. В связи с внутриклеточным образом жизни геном хламидии сильно редуцирован, и многие необходимые метаболиты бактерия получает исключительно от клетки-хозяина.

До сих пор не было известно, как запускается репликативная часть жизненного цикла бактерий. В статье, опубликованной в Nature Microbiology, немецкие ученые ответили на этот вопрос. Они сообщили, что Chlamydia trachomatis не только интенсивно поглощает глутамин клетки-хозяина, который необходим бактерии для синтеза пептидогликановой клеточной стенки, но и перестраивает метаболизм человеческой клетки на повышенное потребление глутамина из внеклеточной среды.

Используя чистую культуру хламидии и среду с глутамином, меченным изотопом ¹³C, исследователи показали, что бактерия интенсивно поглощает глутамин извне и метаболизирует его посредством глутаминолиза и неполного цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) с образованием глутамата, α-кетоглутарата, сукцината, фумарата, малата, оксалоацетата и аспартата. Кроме того, существенная доля радиоактивной метки оказалась в аланине и диаминопимелате, участвующих в построении пептидогликана. Авторы работы заключили, что хламидия использует глутамин из окружающей среды как основной субстрат для неполного ЦТК, а также как предшественник для биосинтеза аминокислот (в частности, аспартата, глутамата и аланина), которые необходимы для создания пептидных мостиков в составе пептидогликана.

Ученые изучили, как изменяется метаболизм клеток, зараженных хламидией, на примере человеческих эндотелиальных клеток пупочной вены. Они показали, что инфицированные клетки поглощают глутамин более интенсивно, чем незараженные. Было продемонстрировано, что причина повышенного потребления глутамина заключается в том, что Chlamydia trachomatis изменяет метаболизм клетки-хозяина за счет повышения уровня экспрессии важнейшего регулятора метаболизма c-Myc, а также активации сигнальных путей MAPK и PI3K. Ингибирование работы этих сигнальных путей и активности c-Myc подавляет размножение хламидии внутри клетки.

Среди генов-мишеней c-Myc в зараженных хламидией клетках наиболее сильно повышается экспрессия гена SLC1A5, который кодирует мембранный переносчик глутамина. В инфицированных клетках уровень экспрессии SLC1A5 более чем пять раз выше, чем в нормальных. Авторы работы утверждают, что хламидия перепрограммирует метаболизм клетки-хозяина так, чтобы обеспечить бесперебойное поступление глутамина для синтеза клеточных стенок у своего потомства.

Ученые изучили, как хламидия размножается в клетках мышей, лишенных Slc1a5. Они показали, что в органоидах, полученных из тканей фаллопиевых труб этих мышей, уровень глутамина снижен почти на 50%, а C. trachomatis и патогенная для мышей хламидия Chlamydia muridarum не могут размножаться в них так же эффективно, как в клетках организмов дикого типа. Авторы исследования предполагают, что снижение потребления с пищей заменимой аминокислоты глутамина может рассматриваться как потенциальная стратегия лечения инфекции, вызванной хламидией.