Клетки стареющих животных теряют эндоплазматический ретикулум

Исследователи из Университета Вандербильта (Нэшвилль, США) вместе с коллегами описали новый способ адаптации клеток к процессу старения — ремоделирование одной из крупнейших органел клетки, эндоплазматического ретикулума (ЭР). На мембранах ЭР происходит синтез белков, в нем также синтезируются липиды, гормоны и другие ключевые метаболиты. Кроме того, он служит своего рода каркасом, поддерживающим форму клетки.

Ученые установили, что перестройка ЭР сопровождает старение клеток дрожжей, млекопитающих (мышей) и нематоды Caenorhabditis elegans. В качестве модели для детальных исследований они выбрали C. elegans: прозрачное тело червя облегчает наблюдения in vivo, кроме того, нематоды быстро стареют (возрастное снижение функций начинается уже на седьмой день). Для визуализации ЭР использовали генетические инструменты, световую и электронную микроскопию.

Стареющие клетки уменьшают объем ЭР посредством процесса, который авторы назвали ЭР-фагией. Авторы отмечают, что мембраны аутофагосом происходят из ЭР, а потом сам ЭР становится мишенью для аутофагосом, и обе эти роли могут уменьшать его объем.

При этом субдомены ЭР, отличающиеся по строению, подвергаются разрушению в разной степени. У стареющих нематод резко уменьшается количество шероховатого эндоплазматического ретикулума — обширных плоских структур, которые преимущественно участвуют в синтезе белка. Количество трубчатых структур, которые более тесно связаны с производством липидов, изменяется незначительно. Это согласуется с известными метаболическими изменениями, происходящими во время старения, такими как накопление жира в тканях. Перестройка ЭР происходила в различных типах клеток червя, включая клетки кишечника, мышцы и нейроны.

ЭР-фагия зависит от канонических факторов аутофагии Atg8 и ULK1. В возрастном ремоделировании ЭР участвует и ряд других факторов, в том числе трансмембранный белок TMEM-131 и ветвь сигнального пути IRE-1–XBP-1, реагирующего на неправильное сворачивание белков. (Известно, что в пожилом возрасте реакция на неправильный фолдинг может становиться хронической, что приводит к воспалению и метаболической дисфункции. Это подтверждает гипотезу об адаптивности возрастного ремоделирования ЭР. Возможно, снижение продукции белка предотвращает повреждения.)

Исследователи также обнаружили, что ЭР-фагия может способствовать здоровому старению. Вмешательства, продлевающие жизнь (такие, как снижение инсулинового сигналинга, сигналинга mTOR и др.), уменьшают размер ЭР и изменяют его морфологию. Уменьшение напоминало изменения, происходящие при обычном старении, но особенности реструктуризации были характерны для долгоживущих животных (например, цистерны ЭР группировались в перинуклеарной области). Более того, для зависимого от mTOR продления жизни у дрожжей и червей ЭР-фагия оказалось необходимой.

Таким образом, уменьшение объема ЭР и снижение продукции белка может быть адаптацией, обеспечивающей более здоровое старение. Руководитель исследования Кристофер Буркевиц сравнивает ЭР с фабрикой, которая производит множество сложных изделий. «Когда пространство ограничено или меняются производственные требования, фабрике приходится перестраивать свою планировку, чтобы производить нужные изделия, — говорит Буркевиц. — Если организация нарушается, производство становится очень неэффективным» — и, возможно, лучше сократить его объемы.

Авторы предполагают, что ЭР-фагия может быть мишенью для лекарственной терапии возрастных хронических заболеваний, таких как нейродегенеративные заболевания и метаболические расстройства. «Мы не просто добавили фрагмент к головоломке старения — мы обнаружили целую большую часть, которая до сих пор даже не была затронута», — заявил Эрик Донахью, первый автор статьи.

Нарушение протеостаза митохондрий — важный компонент развития диабета