Микроорганизмы человеческого кишечника производят антибиотики

Бактерии производят вещества, подавляющие развитие других бактерий, с которыми конкурируют за ресурсы. Микробиом кишечника или кожи человека не исключение, там происходит то же самое — одни микроорганизмы стараются убить других. Это кажется контринтуитивном, но в человеческом микробиоме можно обнаружить новые антибиотики, необходимые для борьбы с резистентными штаммами. Лаборатории Сесара де ла Фуэнте из Пенсильванского университета и Эми Бхатт из Стэнфордского университета исследовали микробиомы более 1700 человек и обнаружили десятки потенциальных новых антибиотиков. Их статья опубликована в Cell.

«Мы думаем о биологии как об источнике информации, — говорит де ла Фуэнте. — Все в природе — это просто код. И если мы сможем придумать алгоритмы, которые смогут сортировать этот код, мы сможем значительно ускорить открытие антибиотиков».

Лаборатория де ла Фуэнте проводит майнинг антимикробных соединений в таких экзотических источниках, как протеом неандертальца. «Вместо того чтобы полагаться на традиционные кропотливые методы, включающие сбор образцов почвы или воды и очистку активных соединений, мы используем огромный массив биологических данных, обнаруженных в геномах, метагеномах и протеомах. Это позволяет нам открывать новые антибиотики с цифровой скоростью», — комментирует он.

В новой работе исследователи провели скрининг 444 054 предполагаемых семейств малых белков из 1773 человеческих метагеномов (кишечника, кожи, рта и вагины) на предмет антимикробных свойств. ИИ, обученный на известных антибиотиках, предсказывал, какие последовательности могут обладать аналогичным действием. Авторы идентифицировали 323 кандидатных пептида, кодируемых малыми открытыми рамками считывания (small open reading frames, smORF).

Для проверки прогнозов 78 пептидов были синтезированы и испытаны на антимикробную активность in vitro — против реальных бактерий, включая клинически значимые патогенные штаммы. При выборе наиболее эффективных пептидов учитывались, помимо потенциальных антимикробных свойств, аминокислотный состав, подходящий для эффективного синтеза, и отсутствие гидрофобных участков, которые могли бы способствовать агрегации пептидов.

Действительно, 55 из 78 пептидов (70,5%) подавляли рост по крайней мере одного штамма, патогенного или непатогенного. Поскольку эти соединения существенно отличались от известных антимикробных пептидов, им дали собственное название — пептиды, кодируемые smORF (SEP). Они убивали бактерии, воздействуя на их мембраны и синергически взаимодействуя друг с другом. По-видимому, они не только противодействуют патогенам, но и перестраивают микробиомное сообщество, отмечают авторы.

Наиболее перспективные кандидаты продемонстрировали противоинфекционный эффект при кожном абсцессе и глубокой инфекции бедра у мышей. Главным кандидатом авторы назвали превотеллин-2 из Prevotella copri, распространенного представителя кишечной микрофлоры Его минимальная ингибирующая концентрация (МИК) против патогена Acinetobacter baumannii ATCC 19606 составила 8 мкмоль/л.

Превотеллин-2 снижал бактериальную нагрузку у животных так же успешно, как антибиотик полимиксин B, широко применяемый для лечения инфекций с множественной лекарственной устойчивостью, и без заметной токсичности для животных. «Обнаружение превотеллина-2, который обладает активностью, сопоставимой с одним из наших антибиотиков последнего резерва, полимиксином B, было для меня большим сюрпризом», — говорит Эми Бхатт.

Таким образом, в микробиоме человека могут скрываться сотни противомикробных препаратов, имеющих перспективы клинического применения. Авторы отмечают, что документированная устойчивость к антимикробным пептидам прокариотического или эукариотического происхождения встречается крайне редко, в отличие от устойчивости к малым молекулам.

Бактерии двигаются к источнику антибиотика в самоубийственной атаке