Моноклональное IgE-антитело усиливает противоопухолевый иммунный ответ при раке яичников

Эпителиальный рак яичников — агрессивное злокачественное заболевание, часто диагностируемое на поздних стадиях и трудно поддающееся лечению. Важную роль в его прогрессии играют макрофаги опухолевого микроокружения, которые в большинстве случаев приобретают иммуносупрессивный фенотип и способствуют росту опухоли. Предыдущие исследования показали, что иммуноглобулины класса E (IgE) могут активировать клетки врожденного иммунитета и вызывать противоопухолевые реакции. Однако точные механизмы действия IgE на опухоль и их влияние на опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM) оставались недостаточно изученными.

Международный коллектив ученых показал, что моноклональное антитело MOv18 изотипа IgE, нацеленное на опухолевый рецептор фолиевой кислоты альфа (FRα), способно репрограммировать макрофаги, извлеченные из асцитной жидкости пациенток с эпителиальным раком яичников. В экспериментах ex vivo проанализировали пять субпопуляций макрофагов, четыре из которых относились к типу M2, т.е. были активированы альтернативными путями, и одна — к типу M1, который активируется классическим путем с помощью липополисахарида и имеет провоспалительный фенотип. Было обнаружено, что при связывании с рецепторами IgE высокой аффинности (FceRI) MOv18 значительно повышает секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов в двух подтипах M2- макрофагов, которые наиболее активно экспрессируют FceRI. Это свидетельствует о переходе макрофагов к гипервоспалительному фенотипу, который потенциально усиливает противоопухолевую активность иммунной системы. Способность MOv18 IgE изменять фенотип клеток TAM с иммуносупрессивного на гипервоспалительный была подтверждена на клеточных линиях пациенток с раком яичников.

Ученые показали, что в микроокружении опухолей яичников преобладают макрофаги, а также содержатся CD8⁺ Т-лимфоциты и NK-клетки. При этом среди TAM преобладали M2-макрофаги, высокое содержание которых в TME было ассоциировано с более низкой выживаемостью пациентов. Наиболее активным цитокиновым сигналом был путь IL-10, что соответствует иммуносупрессивной поляризации макрофагов (M2c). Однако они также активно экспрессировали FceRI, что указывает на их потенциал для реполяризации при помощи IgE. Дополнительные эксперименты подтвердили фенотипическое сходство между IL-10-поляризованными макрофагами и TAM из микроокружения опухолей яичников.

Макрофаги, выделенные из асцитической жидкости пациенток с раком яичников, связывали антитело MOv18 IgE, а в ответ на перекрестное связывание с FcεRI переходили в провоспалительное состояние. Это сопровождалось снижением уровня маркеров иммуносупрессии и усиленным взаимодействием с T-клетками. При совместной культивации с опухолевыми клетками макрофаги, активированные MOv18 IgE, демонстрировали способность к активации Т-клеточного ответа. Подобный эффект наблюдался также у дендритных клеток и базофилов, активировавшихся при стимуляции. По-видимому, препарат IgE-антител может локально запускать противоопухолевый иммунный ответ.

В дальнейших опытах авторы показали, что опухоль-ассоциированные макрофаги стимулируют регуляторные Т-клетки (Treg) и подавляют активность эффекторных (CD8⁺) Т-клеток, поэтому их присутствие связано с плохим прогнозом при раке яичников. Однако после активации антителом MOv18 IgE эти макрофаги теряли иммуносупрессивные свойства и переставали активировать Treg, способствуя вместо этого пролиферации CD8⁺ T-клеток и выработке провоспалительных цитокинов. Эти эффекты подтвердились как в клеточных культурах, так и в опухолях крыс и пациенток, получавших MOv18 IgE в рамках клинического исследования. У участниц КИ наблюдалось усиление противоопухолевого иммунного ответа и повышение инфильтрации иммунных клеток в опухоль.

​Это исследование представляет собой важный шаг в разработке иммунотерапии для лечения рака яичников. В отличие от традиционных антител IgG, которые активируют иммунные клетки в крови, антитело MOv18 IgE нацелено на макрофаги в тканях, перепрограммируя их в провоспалительный фенотип. Это, в свою очередь, ослабляет иммуносупрессивный эффект опухолевого микроокружения и способствует реакции иммунной системы на раковые клетки.​

Белки внеклеточных везикул можно использовать для диагностики рака яичников