Мутации в гене EPG5 связали с ранним паркинсонизмом

Аутофагия — ключевой механизм поддержания гомеостаза клетки. При макроаутофагии дефектные белки и органеллы заключаются в двойную мембрану с образованием аутофагосом, которые затем сливаются с лизосомами. За такое слияние отвечает в том числе белок EPG5. Известно, что рецессивные мутации в гене EPG5 вызывают синдром Вичи — тяжелое мультисистемное заболевание. Однако новые данные указывают на то, что спектр EPG5-ассоциированных патологий значительно шире и включает не только врожденные дефекты нейроразвития, но и прогрессирующие нейродегенеративные болезни, такие как ранний паркинсонизм. Международная группа ученых провела комплексное исследование фенотипов, связанных с мутациями EPG5, на разных стадиях жизни, и выявила молекулярные механизмы, связывающие нарушения аутофагии с разнообразными клиническими проявлениями.

Исследователи проанализировали крупнейшую на сегодняшний день когорту из 211 пациентов с патогенными вариантами в гене EPG5. Спектр фенотипов был чрезвычайно широк: от тяжелых форм до относительно мягких вариантов с когнитивной задержкой или нарушением подвижности. Тип мутаций оказался ключевым фактором, определяющим тяжесть заболевания. Пациенты с двумя укорачивающими белок (truncating) мутациями чаще страдали классическим синдромом Вичи и имели медиану выживаемости менее 3 лет, тогда как при миссенс-мутациях заболевание развивалось медленнее, такие пациенты доживали до подросткового и взрослого возраста. Анализ выживаемости подтвердил эту закономерность: медиана жизни при двух укорачивающих белок вариантах составила 28 месяцев, при смешанных — 156 месяцев, при двух миссенс-вариантах — 192 месяца.

Нейровизуализация выявила характерные изменения: агенезию мозолистого тела, гипоплазию мозжечка, атрофию зрительного нерва и накопление железа в базальных ганглиях. Помимо типичных нарушений нейроразвития, описаны новые возрастные фенотипы, прежде не связываемые с EPG5, включая подростковый паркинсонизм, дистонию, снижение когнитивных функций и миоклонус. У 80 пациентов двигательные расстройства стали доминирующим симптомом, а у 16 из них внезапное развитие атипичного паркинсонизма происходило в подростковом возрасте после относительно легкой задержки развития в детстве.

Для изучения патогенеза были использованы несколько экспериментальных моделей. В мышиной линии с миссенс-вариантом Epg5^Q331R наблюдалось нормальное развитие в начале жизни, но к году появлялись нарушения координации и равновесия, сопровождающиеся накоплением маркеров аутофагии LC3-II и p62 в мозжечке и стволе мозга. Эти изменения напоминали клиническую картину у пациентов с мягкими формами заболевания.

В культуре фибробластов пациентов выявлено нарушение митофагии, опосредованной PINK1/Parkin: поврежденные митохондрии не удалялись эффективно, накапливались в клетке, наблюдалось снижение митофагического потока и выраженная гиперэкспрессия α-синуклеина. Эти данные указывают на прямую связь между дефектами EPG5 и нарушением качества митохондрий. Модель C. elegans с подавлением гена epg-5 продемонстрировала двигательные нарушения, дефекты митофагии и снижение митохондриального дыхания, аналогичные эффектам, наблюдаемым при нарушении генов, ассоциированных с паркинсонизмом.

Таким образом, авторы показали, что мутации EPG5 формируют непрерывный спектр патологий — от ранних нарушений нейроразвития до поздних нейродегенеративных состояний, объединенных общим звеном: дефектом аутофагии и митофагии. Это открывает новые перспективы для диагностики и терапии таких заболеваний, в том числе с применением подходов, направленных на восстановление функций аутофагии.

Макрофаги утилизируют митохондрии с помощью микроаутофагии