На свойства омикрона влияют не только мутации в S-белке

Штамм омикрон SARS-CoV-2, впервые обнаруженный в ноябре 2021 года в Южной Африке, отличается большей трансмиссивностью и содержит намного больше мутаций, отличающих его от уханьского варианта, чем другие штаммы, вызывающие опасения. Наибольшую тревогу вызывали мутации в гене S-белка омикрона, которых оказалось более 30 только в S1-домене: они способствуют уклонению от иммунного ответа и тем самым дают вирусу возможность инфицировать переболевших и вакцинированных. Значительно меньше внимания уделялось другим белкам омикрона.

Влияние мутаций на патогенные свойства вирусов обычно исследуют in vitro с помощью псевдовирусов на основе вируса везикулярного стоматита либо лентивирусов, которые несут S-белок SARS-CoV-2. Псевдовирусы безопасны, работа с ними не требует специальных допусков. Такие эксперименты позволяют оценить связывание вируса с рецепторами ACE2 и TMPRSS2 и то, успешно или нет антитела подавляют этот процесс. Однако они не позволяют определить эффекты мутаций вне гена S-белка.

Авторы новой статьи в PNAS (последний автор — нобелевский лауреат Дженнифер Дудна) еще в 2021 году разработали новый тип вирусоподобных частиц SARS-CoV-2 (SC2-VLP). Они содержат структурные белки коронавируса S, N, M и E, а также сигнальную матричную РНК, которую доставляют в клетки. Вместо белков вируса мРНК может кодировать люциферазу, свечение этого фермента в присутствии люциферина говорит о том, что клетка инфицирована. Конструкция дает возможность комбинировать структурные белки различных штаммов, например, создавать имитацию штамма дельта с S-белком от В.1; ожидаемо, инфекционность падает в 5 раз по сравнению с дельтой.

Ранее авторы показали, что влияние гена N на инфекционность коронавируса бывает значительным; N-белок участвует в репликации, связывании, упаковке, стабилизации и высвобождении РНК. В новой работе они детально исследовали при помощи SC2-VLP, как влияют изменения в структурных белках на способность омикрона и других штаммов проникать в клетку хозяина, а также на их восприимчивость к антителам.

Мутации в S-белке омикрона делают его в два раза более инфекционным по сравнению со штаммом B.1, в то время как мутации в белке нуклеокапсида (N) увеличивают инфекционность омикрона в 30 раз по сравнению со штаммами B.1 и B.1.1. Мутаций в белках М и Е у омикрона, соответственно, три и одна, и VLP, содержащие М или Е от омикрона, а остальные структурные белки от В.1, продемонстрировали сниженную инфекционность. VLP со всеми белками омикрона были вдвое инфекционнее, чем дельта- VLP или В.1- VLP, и в 12 раз инфекционнее, чем B/1/1.

Для нейтрализации псевдовирусов авторы использовали сыворотку крови десятков людей, вакцинированных против COVID-19 мРНК вакцинами Pfizer/BioNTech, и Moderna, векторной вакциной Johnson & Johnson, от переболевших предыдущими штаммами SARS-CoV-2, а также от тех, кто получил третью бустерную дозу вакцины.

У привившихся мРНК вакцинами был выявлен высокий уровень антител против B.1 и B.1.1, в три раза ниже — против дельты и в 15 раз ниже — против омикрона. Невысокий титр нейтрализующих антител против всех штаммов SARS-CoV-2 оказался у многих переболевших и у тех, кто был иммунизирован векторной вакциной Johnson & Johnson. После получения бустерной дозы Pfizer/BioNTech у 8 из 8 участников исследования уровни антител оказались достаточно высокими, чтобы нейтрализовать все варианты SARS-CoV-2, в том числе и омикрон. Однако титр нейтрализующих антител против омикрона все же был ниже, чем уровень антител против других штаммов SARS-CoV-2.

Кроме того, авторы в очередной раз подтвердили, что мутации в S-белке омикрона препятствуют связыванию с терапевтическими моноклональными антителами. Это делает некоторые коммерчески доступные терапевтические антитела полностью неэффективными. Исключение составляет бебтеловимаб (хотя, как показывают недавние исследования новейшей сублинии омикрона, которую пользователи соцсетей прозвали «Кентавром», под вопросом и его эффективность).