Найден антибиотик, эффективный против резистентной туберкулезной микобактерии

Туберкулез, вызванный бактерией Mycobacterium tuberculosis, ежегодно убивает 1,5 миллиона человек во всем мире. Его лечат антибиотиками, но в последние годы появляется все больше штаммов бактерии со множественной лекарственной устойчивостью — тогда лечение может длиться до двух лет, при этом пациент вынужден пить несколько препаратов. И даже такое длительное лечение может быть неэффективно. Ученые из Республики Корея открыли новый класс антибиотиков, который может помочь в борьбе с резистентной M. tuberculosis.

Исследователи проверили много растительных экстрактов и нашли один с сильной антибактериальной активностью — дезоксипергуларинин (DPG). Его получают из корня Cynanchum atratum — цветущего растения, который используется в традиционной китайской медицине. Ученые протестировали нескольких аналогов/вариантов DPG, чтобы найти тот, который ингибирует M. tuberculosis лучше всего и без вреда для инфицированных клеток. Они идентифицировали класс производных антибиотиков, обобщенно названных PP из-за наличия в их структуре фенантреновых и пирролидиновых групп, с сильным противотуберкулезным действием и низкой токсичностью. Основных кандидатов было одиннадцать.

Авторы оценили активность кандидатов in vitro на колониях M. tuberculosis с использованием микротитровального планшета и резазурина. Среди аналогов один показал самую низкую МПК (минимальную подавляющую концентрацию) и не проявлял цитотоксичности в диапазоне протестированных концентраций — его назвали PP1S. Затем были синтезированы производные PP1S — PP2S и PP3S.

Авторы точно также оценили активность трех кандидатов in vitro, в том числе против клинических резистентных штаммов бактерии. МПК всех кандидатов были ниже, чем у существующих противотуберкулезных препаратов первого ряда, а самым эффективным оказался PP2S.

Дальше ученые протестировали новый антибиотик на макрофагах мыши линии Raw 264.7. Аналоги PP1S и PP2S значительно ингибировали рост бактерий в пределах испытанного диапазона концентраций.

Важно отметить, что PP были эффективны в отношении всех клинических изолятов M. tuberculosis, включая лекарственно-устойчивые штаммы. Это значит, что новый антибиотик может быть нацелен на ранее неизвестную биологическую функцию бактерии.

Еще важна хиральность молекулы антибиотика: в отличие от S-формы, R-форма не оказывала противотуберкулезного действия.

Противотуберкулезная активность была подтверждена на мышиной модели легочного туберкулеза, инфицированного малыми и высокими дозами патогена (они вдыхали аэрозоль с бактерией). Через четыре недели лечения PP1S снижал бактериальную нагрузку более, чем на 90%. Однако необходима дополнительная оценка эффективности на животных.

Кроме того, новые антибиотики проверяли на цитотоксичность, пероральную токсичность in vivo и генотоксичность: PP оказались безопасны. На мышах удостоверились, что PP2S не опасен и для микробиоты: он не ингибировал основные патогены и нетуберкулезные микобактерии, то есть действовал специфично, и не вызывал изменений фекального микробиома мышей.

Таким образом, ученые идентифицировали новый структурный класс противотуберкулезных препаратов-кандидатов, который высокоселективен в отношении M. tuberculosis и, по всей видимости, безопасен для других бактерий и самих инфицированных. Однако необходимо лучше изучить механизм действия, эффективность и безопасность — нужны исследования на животных и клинические испытания.