Новые антибиотики группы A стрептограминов получают конструированием из блоков

Получение полностью синтетических антибиотиков, не являющихся модификациями природных, — одно из важнейших направлений борьбы с антибиотикорезистентностью. Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско на страницах Nature сообщили о получении целого ряда полностью искусственных антибиотиков группы A стрептограминов, которые эффективно подавляют рост штаммов золотистого стафилококка Staphylococcus aureus и других патогенных бактерий, устойчивых к известным стрептограминам.

Стрептограминовые антибиотики подавляют синтез белка в клетках бактерий, атакуя бактериальную рибосому: соединения группы A связываются с ее пептидилтрансферазным центром и при этом повышают сродство туннеля для выхода пептида к антибиотикам группы B. Многие бактерии обладают устойчивостью к стептограминам группы A благодаря ферменту виргиниамицинацетилтрансферазе (Vat), который ацетилирует антибиотики и тем самым инактивирует их. Получение новых стрептограминовых антибиотиков за счет модификации уже имеющихся пока не позволило создать соединения, которые решили бы проблему устойчивости к стептограминам. Несколько исследовательских групп за последние годы разработали подходы органического синтеза для получения полностью синтетических стрептограминовых антибиотиков группы A, однако создать с их помощью эффективные антибиотики сейчас удалось лишь одной из них.

Схема, предложенная авторами работы, напоминает принцип конструктора Лего и позволяет получить множество стрептограминовых антибиотиков группы A с разнообразной химической структурой из семи базовых строительных блоков. С помощью этих блоков и их модификаций ученые синтезировали 62 совершенно новых стептрограминов группы A.

Эффективность новых соединений оценивали по их действию на 20 патогенных бактерий, обладающих устойчивостью к другим стрептограминам, при выяснили, как те или иные химические группы сказываются на эффективности антибиотиков. Несколько соединений подавляли рост большинства патогенов даже в очень низких концентрациях. Самый перспективный антибиотик, 47–VS1, проверили на эффективность против клинических изолятов золотистого стафилококка, обладающих множественной антибиотикорезистентостью, в том числе к стрептограминам. 47–VS1 оказался эффективным против самых устойчивых штаммов не только in vitro, но и in vivo, снизив бактериальную нагрузку у инфицированных мышей почти в 100 раз. Чтобы детально описать механизм действия новых антибиотиков, ученые получили методом рентгенокристаллографии серию структур комплекса рибосомы E. coli с некоторыми из синтезированных соединений.

Авторы работы отмечают, что резистентность и к полученным ими совершенно новым антибиотикам рано или поздно появится, однако создание новых стрептограминовых антибиотиков путем сборки из блоков может существенно продлить срок применения этих препаратов в клинике.