Новый антибиотик класса пенемов ингибирует резистентную микобактерию

Нетуберкулезные микобактерии считаются агрессивными патогенами, вызывающими легочные инфекции у пациентов с муковисцидозом и другими заболеваниями легких. Mycobacteroides abscessus — один из видов таких микобактерий, устойчивый к большинству антибиотиков, включая пенициллины и цефалоспорины. Показатель эффективности лечения инфекции M. abscessus не достигает и 50%. В профессиональной среде эту бактерию прозвали ночным кошмаром — против нее необходим новый антибиотик, и как можно скорее.

Пенемы, как и более распространенные на рынке карбапенемы, относятся к антибиотикам из группы бета-лактамов. В статье, опубликованной в Communications Biology, исследователи описывают синтез и разработку нового соединения класса пенемов, T405.

Антимикробная активность T405 изначально охарактеризовали в процессе скрининга библиотеки пенемов, синтезированных в лаборатории. Библиотека состояла из пенемов с вариативными боковыми цепями, ответвляющимися от С2. Затем авторы работы протестировали соединение на референсных штаммах Mycobacterium tuberculosis и Mycobacteroides abscessus и на штаммах M. abscessus, полученных от пациентов с муковисцидозом.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) T405 относительно M. tuberculosis оказалась сходна с МИК меропенема — антибиотика класса карбопенемов, рекомендованного для лечения резистентного туберкулеза. Для M. abscessus, ингибирующие свойства T405 превосходили таковые бета-лактамов иминепема и цефокситина, применяемых сейчас в лечении инфекций, вызванных этим патогеном.

Вместе бета-лактамами часто назначаются ингибиторы бета-лактамазы, так как бета-лактамаза, выделяемая бактериями, разрушает антибиотики этой группы и вносит вклад в развитие антибиотикоустойчивости. Добавление ингибиторов бета-лактамазы (например, авибактана), как правило, во много раз снижает МИК бета-лактамовых антибиотиков. В случае с T405 добавление авибактама снизило МИК лишь в 2–4 раза. Предположительно это указывает на то, что T405 — неподходящий субстрат для бета-лактамаз M. abscessus. При этом добавление авибактама к T405 снижало частоту спонтанного возникновения резистентных мутантов M. abscessus на три порядка.

Также ученые исследовали на мышах фармакокинетический профиль T405. Период полувыведения препарата длился дольше по сравнению с другими используемыми в клинике бета-лактамами. Это позволяет предположить, что его можно назначать по схеме с менее частыми приемами доз.

Работа указывает на большой потенциал соединений группы бета-лактамов. Авторы считают T405 перспективным для дальнейшей доклинической разработки препарата против резистентных инфекций, вызванных M. abscessus.