Обнаружено генетическое заболевание, активирующее дыхание в митохондриях

У двух мальчиков — идентичных близнецов исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и Детской больницы Филадельфии (CHOP) обнаружили митохондриальное заболевание, о котором ранее не сообщалось. Близнецы с задержкой внутриутробного развития родились на 34-й неделе беременности. Развитие оставалось замедленным к двухмесячному возрасту и далее, несмотря на повышенное потребление калорий. При наблюдении в возрасте 21 месяца оба ребенка съедали почти в три раза больше предполагаемой нормы, у них было учащенное дыхание, постоянно повышенная температура (37–37,8 °С со скачками до 38–39 °С). Родители и старший брат детей были здоровы.

Фибробласты мальчиков продемонстрировали повышенное потребление кислорода и снижение потенциала митохондриальной мембраны. Митохондрии — специализированные органеллы клетки, преобразующие органические вещества в энергию (молекулы АТФ). Обычно мутации в генах митохондриальных белков снижают функцию митохондрий, но клиническая картина указывала на то, что у этих двух пациентов митохондрии гиперактивны.

Ученые провели экзомный анализ и обнаружили de novo гетерозиготный вариант в гене ATP5F1B, который кодирует β-субъединицу митохондриальной АТФ-синтазы (также называемой комплексом V). Ген находится не в митохондриальном, а в ядерном геноме, в хромосоме 12, его продукт в митохондрию «импортируется». Этот фермент, собственно, и производит АТФ, запасая энергию в виде макроэргических связей между фосфатами. У дрожжей аналогичные мутации ослабляют связь между протонным градиентом на внутренней мембране митохондрий (протонной движущей силой) и синтезом АТФ, что приводит к высокому уровню митохондриального дыхания. Митохондрии с подобной мутацией — «дырявые», они рассеивают энергию, вместо того чтобы сохранять ее в виде АТФ. Такое явление называется митохондриальным разобщением. (Подробнее об открытии этих энергетических механизмов в нашем интервью с В.П. Скулачевым.)

Чтобы подтвердить значимость мутации, авторы с помощью CRISPR-Cas9 создали клетки, несущие аналогичную гетерозиготную мутацию в ATP5F1B, и увидели такие же изменения активности митохондрий. Интересно, что после обработки клеток олигомицином, который ингибирует комплекс V, и повышенная скорость потребления кислорода, и сниженный потенциал митохондриальной мембраны нормализовались.

«Это очень необычный митохондриальный фенотип. Существует более 300 редких генетических митохондриальных заболеваний, и почти все они связаны с нарушением работы митохондрий», — говорит руководитель работы Вамси К. Мутха, профессор системной биологии и медицины в MGH. При новом заболевании ситуация иная: митохондриальное дыхание активизируется, хотя эффективность его снижена.

Авторы назвали новое заболевание «аутосомно-доминантный синдром митохондриального разобщения с гиперметаболизмом». Они предполагают. что его дальнейшие исследования помогут определить, какие вторичные изменения может вызвать синдром на митохондриальном, клеточном и организменном уровне, а также дадут представление о вариациях энергетического метаболизма в общей популяции. Возможно, эти близнецы — первые идентифицированные пациенты в целом новом классе заболеваний.