«Обратная вакцина» подавляет иммунитет при аутоиммунных заболеваниях

Авторы новой работы, опубликованной в Nature Biomedical Engineering, сообщили о создании «обратной вакцины», которая может стать заменой традиционному лечению аутоиммунных заболевании с помощью иммунодепрессантов. Такая вакцина индуцирует толерантность к антигену у аутореактивных эффекторных T-клеток и T-клеток памяти.

Новый подход к терапии аутоиммунных заболеваний основан на пептидных аутоантигенах, которые были искусственно гликозилированы N-ацетилгалактозамином и иммобилизованы на полимерном носителе (получившийся комплекс обозначили как pGal). После внутривенного введения препарат быстро заглатывался антигенпрезентирующими клетками, которые презентируют аутоантиген периферическим T-клеткам, индуцируя развитие у последних толерантности к аутоантигену.

Авторы работы гликозилировали и иммобилизовали на полимере пептид, полученный из овальбумина и обычно представляемый в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC-I), а затем исследовали его толерогенные свойства на мышах. Они показали, что одновременное введение мышам овальбумина и адъюванта вызывает пролиферацию T-клеток (как CD4⁺, так и CD8⁺), распознающих антиген. Введение pGal с адъювантом индуциировало развитие толерантности у T-клеток, распознающих овальбумин — как эффекторных, так и клеток памяти. Ученые проанализировали профили экспрессии генов и обнаружили, что индукция толерантности с помощью pGal привела к истощению T-клеток.

Дальнейшее исследование показало, что pGal препятствует развитию иммунного ответа со стороны CD8⁺ эффекторных T-клеток, причем влияние на них строго антигенспецифично. Так, в распознающих овальбумин CD8⁺ Т-клетках снижался интегриновый сигналинг, а активность ингибиторного сигнального пути PD-1##PD-1 возрастала. Ученые также показали, что она необходима для того, чтобы pGal индуцировал толерантность. Блокировка этого сигнального пути антителами к PD-1 восстанавливала иммунный ответ CD8⁺ Т-клеток.

Чтобы оценить эффективность pGal при подавлении аутоиммуного ответа, авторы использовали мышиную модель рассеянного склероза. В качестве антигена они выбрали миелиновый гликопротеин олигодендроцитов (MOG). Ученые подтвердили, что pGal действительно может уменьшить проявления болезни, причем для защиты от рассеянного склероза мышам были необходимы как минимум две дозы pGal.

Авторы работы также изучили возможность использования pGal для предотвращения рецидива аутоиммунного заболевания. Для этого они вводили мышам, которые начали восстанавливаться после паралича, pGal с миелиновым протеолипидным белком (PLP). В течение 50 дней после введения pGal препарат успешно препятствовал развитию рецидива.

Полученные на мышах результаты ученые также воспроизвели на приматах. Поскольку моделей аутоиммунного процесса на приматах пока не создано, авторам работы пришлось моделировать развитие толерантности на животных, вакцинированных против нескольких белков вируса иммунодефицита обезьян (SIV). Введение pGal с соответствующим белком SIV в роли антигена снижало антигенспецифичный иммунный ответ.

«Идея заключается в том, что мы можем присоединить к pGal любую молекулу, какую захотим, что научит иммунную систему не распознавать ее, — объясняет профессор Джеффри Хаббелл, ведущий автор работы. — Вместо того чтобы стимулировать иммунитет, как в случае вакцинации, мы можем подавить его очень специфичным образом с помощью обратной вакцины».

Цитата по пресс-релизу

CAR T-терапия вызвала ремиссию у пяти пациентов с волчанкой