Подавленное состояние, вызванное воспалением, опосредовано кальциевым каналом микроглии

Нейровоспаление может вызывать состояние, подобное депрессии. Ученые из Северо-Западного университета (США) вместе с коллегами установили, что эта связь опосредована кальциевым каналом в микроглии — резидентных макрофагах центральной нервной системы (ЦНС), которые регулируют воспаление, а также функции мозга, включая синаптогенез и нейрогенез.

Клетки микроглии обладают высокой реактивностью и могут переходить в провоспалительное состояние в ответ на стресс или травму; реактивное состояние микроглии способствует неврологическим расстройствам. Реактивность микроглии, в свою очередь, регулируется через кальциевый сигналинг, причем ионы Ca²⁺ могут высвобождаться из внутренних запасов клетки или проникать в нее снаружи через ионные каналы. Однако молекулярные механизмы этой регуляции изучены недостаточно.

Авторы статьи в Science Signaling исследовали роль одного из кальциевых каналов, Orai1, которые экспрессируются как нейронами, так и клетками глии, и подтвердили, что эти каналы — критически важные регуляторы нейровоспалительного сигналинга. Они обнаружили, что удаление гена Orai1 в микроглии гиппокампа мышей предотвращает переход клеток в воспалительное состояние. Транскриптомное и метаболомное профилирование показало, что в клетках с дефицитом Orai1 подавлена экспрессия генов провоспалительных цитокинов и повышена экспрессия противовоспалительных сигнальных молекул, включая нейротрофический фактор BDNF, ARG1 и митохондриальный метаболит итаконат.

Затем исследователи вызвали воспаление у мышей, в микроглии которых отсутствовал Orai1, вводя им внутрибрюшинно бактериальные липополисахариды (ЛПС). У мышей в гиппокампе было меньше воспалительных сигнальных молекул, микроглия была менее реактивной.

У мышей также оценивали выраженность депрессивного поведения после системного воспаления, вызванного ЛПС. Хорошо известно, что у людей и животных воспалительные реакции вызывает изменения в мотивационном поведении, например, ангедонию (потерю стремления к удовольствию, вознаграждению) и беспомощность, и эти изменения могут сохраняться в течение нескольких дней. Периферическое воспаление не остается «периферическим», подчеркивают авторы: факторы воспаления активируют глиальные клетки мозга, и глиальный ответ связывает системные иммунные реакции с функцией ЦНС.

Активность мышей с дефицитом Orai1 в микроглии и контрольных животных после введения ЛПС изучали в тесте открытого поля и тесте в приподнятом «нулевом» (кольцеобразном) лабиринте; стремление выйти из некомфортной ситуации — в тесте с подвешиванием за хвост и тесте принудительного погружения в воду; стремление к вознаграждению — в тесте чувствительности к сахарозе.

Мыши с дефицитом Orai1 в микроглии после введения воспалительных полисахаридов почти так же охотно выбирали сладкую воду, как и контрольные, тогда как мыши дикого типа, страдающие от системного воспаления, потеряли к ней интерес. Также эти мыши меньше времени оставались неподвижными в цилиндре с водой или при подвешивании за хвост по сравнению с контролем, а в тесте открытого поля больше времени проводили в центре площадки. Все это говорит о менее выраженным депрессивном поведении, чем у контрольных мышей.

Исследования поведенческих изменений при воспалении и влияния на них дефицита кальциевого канала проводились на самцах мышей, так как на поведение самок воспаление влияет незначительно. Возможно, от угнетенного состояния после воздействия ЛПС самок защищает фактор BDNF, отмечают авторы. Однако удаление Orai1 в микроглии снижает уровни маркеров воспаления и у самок мышей.

Таким образом, кальциевый канал Orai1 играет важную роль в нейроиммунной коммуникации, связывающей системное воспаление с угнетенным поведением и утратой мотивации. «Эти результаты позволяют идентифицировать Orai1 как потенциальную мишень для терапевтического вмешательства при заболеваниях головного мозга, таких как депрессия, нейродегенеративные заболевания и хроническая боль, которые характеризуются активацией микроглии и хроническим нейровоспалением», — заключают авторы исследования.