Варианты в гене рецептора серотонина 2C вызывают ожирение у людей

Для лечения ожирения и нервно-психических расстройств широкое применение нашли лекарства, которые изменяют уровень нейротрансмиттера серотонина (он же 5-гидрокситриптамин, 5-hydroxytryptamine, 5-НТ). К таким лекарствам относятся ингибиторы обратного захвата серотонина и агонисты его рецепторов. Сложность состоит в том, что при регуляции массы тела, настроения и поведения 5-НТ передает сигналы как минимум через 14 различных рецепторов. Из-за отсутствия специфичности лекарства часто оказывают неблагоприятное воздействие. Например, антипсихотические препараты второго поколения (клозапин и оланзапин) очень эффективны для уменьшения психотических симптомов. Однако они вызывают усиление чувства голода и увеличение массы тела у 60% пациентов. Понимание механизмов, с помощью которых серотонин влияет на потребление пищи, массу тела, настроение и поведение у людей, может помочь в разработке более эффективных методов лечения ряда клинических расстройств.

В регуляции веса важную роль играют нейроны гипоталамуса, которые синтезируют проопиомеланокортин (ПОМК, англ. POMC). Исследования на мышах показали, что эти нейроны экспрессируют рецептор серотонина 2C (5-HT_2CR), который опосредует действие 5-HT по подавлению аппетита. Полное отсутствие ПОМК из-за мутаций вызывает гиперфагию (чрезмерный аппетит) и тяжелое ожирение, которые проявляются еще в детском возрасте. Это и другие нарушения лептин-меланокортинового сигнального пути поддаются лечению сетмеланотидом, агонистом рецептора меланокортина 4 (MC4R).

Совместное исследование ученых из Медицинского колледжа Бэйлора (США), Кембриджского университета и Медицинской школы Университета Эксетера (Великобритания) было посвящено роли рецептора серотонина 2C в регуляции веса и поведения и его влиянию на реализацию меланокортинового пути. Авторы выявили редкие варианты в гене, кодирующем 5-HT_2CR (HTR2C) и показали их роль в развитии ожирения и дисфункционального поведения у людей и у животных моделей. Выводы, полученные в результате этой работы, опубликованы в журнале Nature Medicine; они имеют диагностическое и терапевтическое значение.

Сначала ученые секвенировали экзомы 2548 человек с тяжелым ожирением и 1117 контролей без ожирения. У 19 человек (трех мужчин и 16 женщин), которые не приходились друг другу родственниками, были найдены 13 редких вариантов в гене HTR2C. Все люди, носившие такие варианты, с раннего детства имели гиперфагию, ожирение, некоторую степень дисфункционального поведения и эмоциональную лабильность (быстрые изменения настроения, сильные эмоции, неконтролируемый смех или плач, повышенную раздражительность).

Чтобы выяснить, связаны ли редкие варианты HTR2C с ожирением, ученые исследовали 200 000 экзомов из UK Biobank, большой популяционной когорты. Результаты не имели высокой статистической значимости, но были совместимы с гипотезой о том, что редкие варианты HTR2C способствуют ожирению и неадекватному поведению у людей.

Чтобы изучить функциональные последствия наличия редких вариантов в гене HTR2C, исследователи провели серию экспериментов на клетках HEK293, трансфицированных конструкциями, кодирующими нормальный или мутантный 5-HT_2CR человека. Одиннадцать из тринадцати редких вариантов вызывали потерю функции рецептора серотонина 2C в клетках. Проанализировав структурную модель молекулы 5-HT_2CR, ученые пришли к выводу, что один из вариантов (замена фенилаланина на лейцин в позиции 327, F327L) стабилизировала неактивную конформацию рецептора.

Дальнейшие эксперименты исследователи провели на мышах. Они использовали систему CRISPR-Cas9 для создания линии мышей, имеющих человеческий ген HTR2C с заменой F327L. В работу взяли гетерозиготных самок, несущих ген с заменой на одной Х-хромосоме и ген дикого типа на другой Х-хромосоме, и гемизиготных самцов, имеющих этот вариант на их единственной Х-хромосоме. Несмотря на повышенную физическую активность, у самцов развивались гиперфагия и ожирение, а также изменение поведения (агрессия, гиперактивность и тревога). У самок наблюдались аналогичные состояния, но в менее тяжелой форме.

Таким образом, выявленные варианты в гене рецептора серотонина 2C были связаны с ожирением. Результаты исследования показывают, что 5-HT_2CR участвует в регуляции аппетита, веса и поведения, а агонисты меланокортиновых рецепторов могут быть эффективны при лечении тяжелого ожирения у людей, несущих редкие варианты в гене HTR2C. Ученые также предложили включить ген рецептора серотонина 2C в диагностические панели для выявления причины тяжелого ожирения в детском возрасте.

Нейроны миндалины заставляют мышей есть вредную, но вкусную еду